Epivir 10 mg/ml, solution buvable, boîte de 1 flacon de 240 ml

Epivir est un médicament sous forme de solution buvable à base de Lamivudine (10 mg/mL).
Autorisation de mise sur le marché le 08/08/1996 par VIIV HEALTHCARE SAS au prix de 50,03€.

 

À propos

Principes actifs

• Lamivudine

Excipients

• Saccharose
• Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
• Parahydroxybenzoate de propyle (E216)
• Citrique acide (E330)
• Propylèneglycol (E1520)
• Sodium citrate (E331)
• Arôme fraise
• Arôme banane
• Eau purifiée

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides

        • lamivudine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 08/08/1996.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection par le VIH

Indications thérapeutiques

Epivir est indiqué dans le cadre d'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), chez l'adulte et l'enfant.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Posologie et mode d'administration

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Adultes et adolescents de plus de 12 ans : La posologie recommandée d'Epivir est de 300 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit en deux prises journalières de 150 mg (15 ml) chacune, soit en une prise journalière unique de 300 mg (30 ml) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les patients passant de deux prises à une prise par jour devront prendre une dose de 150 mg (15 ml) deux fois par jour, le jour précédant le changement de posologie, puis une dose de 300 mg (30 ml) le matin suivant. Les patients préférant une prise unique le soir devront, le jour du changement de posologie uniquement, prendre 150 mg (15 ml) le matin, puis 300 mg (30 ml) le même soir. Pour les patients revenant à une posologie de deux prises par jour : prendre normalement une dose de 300 mg (30 ml) le jour avant le changement de posologie, puis une dose de 150 mg (15 ml) deux fois par jour le matin suivant.

Enfants :

Enfants de 3 mois à 12 ans : La posologie recommandée d'Epivir est de 4 mg/kg, 2 fois/jour, sans dépasser la dose journalière de 300 mg.

Enfants de moins de 3 mois : Les données limitées actuellement disponibles sont insuffisantes pour proposer une recommandation posologique dans cette tranche d'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Epivir est également disponible sous forme de comprimé.

Epivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations de lamivudine sont augmentées en raison d'une diminution de sa clairance. La posologie doit donc être adaptée (voir tableaux ci-dessous) :

Recommandations posologiques - Adultes et adolescents de plus de 12 ans :

Clairance de la créatinine (Cl en ml/min)	Dose initiale	Dose d'entretien
Cl ≥50	150 mg (15ml)	150 mg (15 ml), deux fois par jour
30 ≤ Cl < 50	150 mg (15ml)	150 mg (15 ml), une fois par jour
15 ≤ Cl < 30	150 mg (15ml)	100 mg (10 ml), une fois par jour
5 ≤ Cl < 15	150 mg (15ml)	50 mg (5 ml), une fois par jour
Cl < 5	50 mg (5ml)	25 mg (2,5 ml), une fois par jour

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de la lamivudine chez l'enfant insuffisant rénal. En se basant sur l'hypothèse d'une corrélation similaire chez l'enfant et l'adulte entre la clairance de la créatinine et celle de la lamivudine, il est recommandé de diminuer la posologie chez l'enfant insuffisant rénal en fonction de la clairance de la créatinine, ceci dans les mêmes proportions que celles recommandées chez l'adulte.

Recommandations posologiques - Enfants de 3 mois à 12 ans :

Clairance de la créatinine
(Cl en ml/min)	Dose initiale	Dose d'entretien
Cl ≥ 50	4 mg/kg	4 mg/kg, deux fois par jour
30 ≤ Cl < 50	4 mg/kg	4 mg/kg, une fois par jour
15 ≤ Cl < 30	4 mg/kg	2,6 mg/kg, une fois par jour
5 ≤ Cl < 15	4 mg/kg	1,3 mg/kg, une fois par jour
Cl < 5	1,3 mg/kg	0,7 mg/kg, une fois par jour

 

Insuffisance hépatique : En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés. Aussi, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, excepté si l'insuffisance hépatique est associée à une insuffisance rénale.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'utilisation d'Epivir en monothérapie n'est pas recommandée.

Atteinte rénale : En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, la demi-vie plasmatique de la lamivudine est augmentée en raison d'une diminution de sa clairance rénale. La posologie doit donc être ajustée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergende de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la lamivudine était associée au ténofovir disoproxil fumarate et à l'abacavir ainsi qu'au ténofovir disoproxil fumarate et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Infections opportunistes : L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Epivir comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH : Les patients doivent être informés qu'à ce jour il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par Epivir. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Pancréatite : De rares cas de pancréatite ont été observés. Cependant, la responsabilité respective des traitements antirétroviraux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'a pas pu être formellement établie. Le traitement par Epivir doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique : une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques devra se faire avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

 

Dysfonctionnement mitochondrial : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Atteinte hépatique : Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Zeffix.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments

Si le traitement par Epivir est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite (voir RCP de Zeffix).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients diabétiques doivent être informés que chaque dose (150 mg = 15 ml) contient 3 g de saccharose.

Les patients ayant un problème héréditaire rare d'intolérance au fructose, de malabsorption glucose-galactose ou une insuffisance sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Epivir contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle. Cela peut causer des réactions allergiques (réactions tardives possibles).

Ostéonécrose : L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Epivir ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine.

 

Grossesse et allaitement

De nombreuses données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesses exposées) n'indiquent pas de toxicité malformative. Epivir peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est justifié d'un point de vue clinique.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite et traitée par lamivudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt du traitement devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial :

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveau sérique. Puisqu'il existe un passage du virus et de la lamivudine dans le lait maternel, l'allaitement est donc déconseillé chez les patientes traitées par Epivir. Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiter pour prévenir la transmission post-natale du virus, ceci quelles que soient les circonstances.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

La probabilité d'interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de l'élimination essentiellement rénale de la lamivudine.

 

L'administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40 % de l'exposition à la lamivudine en raison du triméthoprime ; il n'y a pas d'interaction avec le sulfaméthoxazole. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l'administration concomitante est indiquée, une surveillance clinique est nécessaire. La co-administration de lamivudine et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii et de la toxoplasmose est déconseillée.

 

Des interactions potentielles avec d'autres traitements médicamenteux concomitants doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tabulaire active, via le système de transport cationique (ex. : triméthoprime). D'autres médicaments (ex. : ranitidine, cimétidine), éliminés partiellement par ce mécanisme, n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (ex. : didanosine et zidovudine), ne sont pas éliminés par ce mécanisme et la probabilité d'interaction avec la lamivudine est faible.

 

Une augmentation modérée de la C_max (28 %) de la zidovudine a été observée lors de la co-administration de lamivudine. Cependant, l'exposition totale (ASC : Aire Sous la Courbe) à la zidovudine n'est pas modifiée de façon significative. La zidovudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir l'isoenzyme CYP3A, les interactions avec d'autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont donc peu probables (ex. : IP).

 

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec Epivir.

 

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu Fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

 

Affections du système nerveux :

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésie).

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

 

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : Pancréatite, élévation de l'amylasémie.

 

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : Elévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : Hépatite.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Eruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioedème.

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

 Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

 

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Surdosage

Chez l'animal, l'administration unique de très fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité d'organe spécifique. Chez l'homme, peu de données sont disponibles sur les conséquences de l'ingestion de doses massives de lamivudine. Dans les cas de surdosage rapportés, l'évolution a été favorable sans qu'aucun signe ou symptôme spécifique n'ait été identifié.

 

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'est disponible concernant les effets d'Epivir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique : analogue nucléosidique, code ATC : J05AF05.

La lamivudine est un analogue nucléosidique actif sur le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) et sur le Virus de l'Hépatite B (VHB). Au niveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine 5'-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5'-triphosphate présente une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. En association avec la zidovudine, la lamivudine possède une activité anti-VIH synergique sur les isolats cliniques en culture cellulaire.

 

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

 

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

 

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine

conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs uniquement de la mutation M184V. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

 

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules-souches médullaires.

 

Expérience clinique :

 

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l'association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD₄. Les données d'évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

 

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez des personnes sans traitement antirétroviral préalable.

 

La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

 

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement est encore à l'étude.

 

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Zeffix). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

 

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

En cas de prise journalière unique (300 mg une fois par jour) : une étude clinique a démontré la non infériorité du traitement par Epivir en une prise par jour par rapport à Epivir en deux prises par jour. Ces résultats ont été obtenus dans une population de patients infectés par le VIH, non préalablement traités par un antirétroviral et pour la plupart asymptomatiques (classification CDC - stade A).

Absorption : La lamivudine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité par voie orale est comprise entre 80 et 85 % chez l'adulte. Après administration orale, la valeur moyenne du T_max pour obtenir la concentration sérique maximale (C _max) est d'environ une heure. Sur la base des données issues d'une étude conduite chez le volontaire sain, les valeurs plasmatiques moyennes de C _max et de C_min de lamivudine, à l'état d'équilibre et après administration de 150 mg de lamivudine deux fois par jour, sont respectivement de 1,2 µg/ml (coefficient de variation / CV : 24 %) et 0,09 µg/ml (CV : 27 %). La valeur moyenne de l'Aire Sous la Courbe : ASC _0→12h est de 4,7 µg.h/ml (CV : 18 %). Après administration de 300 mg de lamivudine une fois par jour, les valeurs moyennes de C_max et de C_min de lamivudine, à l'état d'équilibre, sont de respectivement 2,0 µg/ml (CV : 26 %) et 0,04 µg/ml (CV : 34 %). La valeur moyenne de l'Aire Sous la Courbe (ASC ₀→_24h) est de 8,9 µg.h/ml (CV : 21 %).

 

L'administration de lamivudine au cours d'un repas entraîne un allongement de la valeur du T_max et une diminution de la valeur de la Cmax (diminuée de 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC) n'est pas modifiée.

 

L'administration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de 13 % de l'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28 % des taux de pic plasmatique. Cette augmentation n'est pas significative en terme de tolérance et ne nécessite donc pas d'ajustement posologique.

 

Distribution : Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La demi-vie d'élimination observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique.

 

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine plasmatique est faible (< 16 % à 36 % de liaison à l'albumine sérique, in vitro).

 

Un petit nombre d'observations indiquent que la lamivudine traverse la barrière hémato-méningée et diffuse dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de lamivudine était d'environ 0,12. La pénétration réelle et le bénéfice clinique de ce passage hémato-méningé ne sont pas connus.

 

Métabolisme : Au niveau intracellulaire, le dérivé actif de la lamivudine (lamivudine 5'-triphosphate) a une demi-vie terminale prolongée (16 à 19 h) comparativement à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h). Dans une étude réalisée chez 60 volontaires sains adultes, une équivalence pharmacocinétique entre Epivir 300 mg x 1/jour et Epivir 150 mg x 2/jour a été démontrée à l'état d'équilibre pour les valeurs de l'ASC24h et de la C _max du dérivé triphosphaté intracellulaire. La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques entre la lamivudine et d'autres médicaments est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d'une faible liaison aux protéines plasmatiques.

 

Elimination : Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie recommandée pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min est décrite au paragraphe 4.2.

 

L'administration concomitante de triméthoprime, composant du cotrimoxazole, augmente l'exposition à la lamivudine de 40% aux doses thérapeutiques. Ceci ne nécessite pas d'ajustement posologique, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Posologie et mode d'administration). L'administration concomitante du cotrimoxazole et de lamivudine doit être envisagée avec prudence en cas d'insuffisance rénale.

 

Pharmacocinétique chez l'enfant : En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant est comparable à celle de l'adulte. Cependant, la biodisponibilité absolue est réduite à approximativement 55 - 65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique est supérieure chez les enfants les plus jeunes et diminue avec l'âge pour atteindre, vers l'âge de 12 ans, des valeurs proches de celles de l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de 3 mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour.Cette posologie permet d'obtenir une AUC0-12 moyenne allant approximativement de3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant âgé de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

 

Les données de pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 3 mois sont limitées. Chez le nouveau-né âgé d'une semaine, la clairance orale de la lamivudine est réduite comparativement à celle mesurée chez les enfants plus âgés. Ceci est probablement dû à l'immaturité de la fonction rénale et à une variabilité de l'absorption. Pour obtenir une imprégnation similaire à celle de l'adulte et des

enfants plus âgés, la posologie conseillée pour le nouveau-né est donc de 4 mg/kg/jour. L'estimation de la filtration glomérulaire suggère une recommandation posologique de 8 mg/kg/jour pour les enfants âgés de 6 semaines ou plus, afin d'obtenir une imprégnation similaire à celle de l'adulte et de l'enfant.

 

Cinétique au cours de la grossesse : Après administration orale, la pharmacocinétique de la lamivudine en fin de grossesse est comparable à celle des femmes non enceintes.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Deux ans.

Ne pas conserver plus d'un mois après ouverture du flacon.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pas d'exigence particulière.

Boîte contenant 240 ml de solution de lamivudine dosée à 10 mg/ml, dans un flacon blanc en polyéthylène de haute densité (HDPE), avec fermeture de sécurité. La boîte contient également une seringue doseuse pour usage oral de 10 ml, composée d'un cylindre en polypropylène (gradué en ml) et d'un piston en polyéthylène, ainsi qu'un adaptateur pour la seringue, en polyéthylène.

La seringue graduée est insérée dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose de solution buvable prescrite. Les instructions pour son utilisation sont détaillées dans la notice.