Zepatier 50 mg/100 mg, comprimé pelliculé : Fiche Détaillée
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Zepatier est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Elbasvir + grazoprévir (50 mg/100 mg).
Mis en vente le 22/07/2016 par MSD FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.
À propos
- Elbasvir
- Grazoprevir
Principes actifs
- Noyau du comprimé :
- Sodium laurylsulfate (E487)
- Vitamine E (E307)
- Copovidone
- Hypromellose (E464)
- Cellulose microcristalline (E460)
- Mannitol (E421)
- Lactose
- Croscarmellose sodique (E468)
- Sodium chlorure
- Silice (E551)
- Magnésium stéarate (E572)
- Pelliculage :
- Lactose monohydraté
- Hypromellose (E464)
- Titane dioxyde (E171)
- Triacétine
- Fer oxyde (E172)
- Fer oxyde (E172)
- Fer oxyde (E172)
- Cire Carnauba (E903)
- Présence de :
- Sodium
Excipients
anti-infectieux generaux à usage systémique
antiviraux à usage systémique
antiviraux a action directe
autres antiviraux
elbasvir + grazoprevir
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 22/07/2016.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Hépatite chronique C
Indications thérapeutiques
ZEPATIER est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C). Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques.
Co-administration avec des inhibiteurs du polypeptide 1B transportant des anions organiques (OATP1B), tels que la rifampicine, l'atazanavir, le darunavir, le lopinavir, le saquinavir, le tipranavir, le cobicistat ou la ciclosporine. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Co-administration avec des inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou de la P-glycoprotéine (P-gp), tels que l'efavirenz, la phénytoïne, la carbamazépine, le bosentan, l'étravirine, le modafinil ou le millepertuis (Hypericumperforatum). Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par ZEPATIER doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'HCC.
Posologie
La dose recommandée est de un comprimé une fois par jour.
Les schémas posologiques et durées de traitement recommandés sont présentés dans le tableau 1 ci- dessous (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :
Tableau 1: Traitement par ZEPATIER recommandé chez les patients présentant une hépatite C chronique, avec ou sans cirrhose compensée (Child-Pugh A uniquement)
| Génotype VHC | Traitement et durée |
| 1a | ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec un taux d'ARN-VHC initial > 800 000 UI/mL et/ou la présence de polymorphismes spécifiques de la NS5A entraînant une réduction d'au moins 5 fois de l'activité de l'elbasvir, la prise de ZEPATIER devrait être envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirineA afin de minimiser le risque d'échec au traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). |
| 1b | ZEPATIER pendant 12 semaines |
| 4 | ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec un taux d'ARN-VHC initial > 800 000 UI/mL, la prise de ZEPATIER devrait être envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirineA afin de minimiser le risque d'échec au traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). |
A Dans les études cliniques, la dose de ribavirine a été déterminée en fonction du poids (<66 kg = 800 mg/jour, de 66 à 80 kg = 1000 mg/jour, de 81 à 105 kg = 1200 mg/jour, > 105 kg = 1400 mg/jour), administrée en deux doses fractionnées avec de la nourriture.
Pour plus d'information concernant le dosage spécifique de la ribavirine, y compris une modification de dose, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
Les patients doivent être informés qu'en cas de vomissement survenant dans les 4 heures suivant l'administration, un comprimé supplémentaire peut être administré jusqu'à 8h avant la prise de la dose suivante. En cas de vomissement plus de 4 heures après l'administration, aucune autre dose n'est nécessaire.
En cas d'oubli d'une dose de ZEPATIER et si un délai de moins de 16 heures s'est écoulé depuis le moment habituel de prise de ZEPATIER, le patient doit prendre ZEPATIER dès que possible, puis prendre la dose suivante de ZEPATIER au moment habituel. Si un délai de plus de 16 heures s'est écoulé depuis le moment habituel de prise de ZEPATIER, alors le patient ne doit PAS prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante au moment habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n'est requis chez les patients âgés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale et insuffisance rénale terminale (IRT)
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (y compris chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n'est requis chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (Child-Pugh A). ZEPATIER est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).
La sécurité et l'efficacité de ZEPATIER chez les patients ayant reçu une transplantation hépatique n'ont pas été établies.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ZEPATIER chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Comprimé pelliculé ovale de couleur beige mesurant 21 mm x 10 mm portant la mention « 770 » gravée sur une face et lisse sur l'autre face.
Mises en garde et précautions d'emploi
Élévations des ALAT
Les élévations tardives des taux d'ALAT au cours du traitement sont directement liées à l'exposition plasmatique au grazoprevir. Pendant les études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, moins de 1 % des patients ont présenté des élévations d'ALAT partant de valeurs normales jusqu'à des valeurs supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), (voir rubrique Effets indésirables). Les élévations tardives des taux d'ALAT sont survenues plus fréquemment chez les femmes (2% [11/652], les sujets asiatiques (2% [4/165]) et les sujets âgées de ≥ 65 ans (2% [3/187]) (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). Ces élévations tardives d'ALAT ont généralement eu lieu pendant ou après la 8ème semaine de traitement.
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement, à la 8ème semaine de traitement, et dès lors que l'état clinique le justifie. Pour les patients recevant 16 semaines de traitement, un bilan hépatique supplémentaire doit être réalisé à la 12ème semaine de traitement.
• Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter leur médecin sans attendre en cas d'apparition d'une fatigue, d'une faiblesse, d'un manque d'appétit, de nausées et vomissements, d'un ictère ou de selles décolorées.
• L'arrêt du traitement par ZEPATIER doit être envisagé en cas de confirmation d'élévation du taux d'ALAT supérieur à 10 fois la LSN.
• Le traitement par ZEPATIER doit être arrêté si l'élévation des ALAT est accompagnée de signes ou symptômes d'inflammation hépatique ou d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, de la phosphatase alcaline ou de l'International Normalized Ratio (INR).
Activité en fonction du génotype
L'efficacité de ZEPATIER dans le traitement de l'infection par le VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 n'a pas été démontrée. ZEPATIER n'est pas recommandé chez les patients infectés par ces génotypes.
Retraitement
L'efficacité de ZEPATIER chez les patients préalablement exposés à ZEPATIER ou à des médicaments de la même classe thérapeutique que ZEPATIER (inhibiteurs de la NS5A ou de la NS3/4A autres que le telaprevir, le simeprevrir et le boceprevir) n'a pas été démontrée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de ZEPATIER et d'inhibiteurs de l'OATPIB est contre-indiquée car elle peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques du grazoprevir.
La co-administration de ZEPATIER et d'inducteurs du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée car elle peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et entraîner une diminution de l'effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubriques Contre-indications, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).
L'utilisation concomitante de ZEPATIER avec des inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et la co-administration n'est donc pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l'hépatite B)
La sécurité et l'efficacité de ZEPATIER chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB n'ont pas été étudiées.
Population pédiatrique
L'utilisation de ZEPATIER chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
Excipients
ZEPATIER contient du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).
ZEPATIER contient 3,04 mmol (soit 69,85 mg) de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Grossesse et allaitement
Si ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les informations pour la ribavirine concernant la contraception, les tests de grossesse, la grossesse, l'allaitement et la fertilité s'appliquent également à cette association (pour des informations supplémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament co-administré).
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Lorsque ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant une certaine durée après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'a pas été mené d'études adéquates et bien contrôlées avec ZEPATIER chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la reproduction. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ne permettant pas toujours de prédire les effets chez l'Homme, ZEPATIER ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si l'elbasvir ou le grazoprevir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'elbasvir et du grazoprevir dans le lait. Une décision doit être prise soit d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/ne pas débuter un traitement par ZEPATIER, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'elbasvir et du grazoprevir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elbasvir ou du grazoprevir sur la fertilité à des expositions supérieures à l'exposition chez l'Homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets potentiels d'autres médicaments sur ZEPATIER
Le grazoprevir est un substrat des transporteurs OATP1B. La co-administration de ZEPATIER et de médicaments qui inhibent les transporteurs OATP1B est contre-indiquée car elle peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique du grazoprevir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
L'elbasvir et le grazoprevir sont des substrats du CYP3A et de la P-gp. La co-administration d'inducteurs du CYP3A ou de la P-gp et de ZEPATIER est contre-indiquée car elle peut diminuer les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir, ce qui peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
L'administration concomitante de ZEPATIER et d'inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et n'est pas recommandée (voir tableau 2 et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'administration concomitante de ZEPATIER et d'inhibiteurs de la P-gp devrait avoir un effet minimal sur les concentrations plasmatiques de ZEPATIER.
Il n'est pas exclu que le grazoprevir soit un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Effets potentiels de ZEPATIER sur d'autres médicaments
Chez l'Homme, l'elbasvir et le grazoprevir sont des inhibiteurs du transporteur BCRP au niveau intestinal et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP coadministrés. L'elbasvir n'est pas un inhibiteur du CYP3A in vitro et le grazoprevir est un inhibiteur faible du CYP3A chez l'Homme. L'administration concomitante de substrats du CYP3A avec le grazoprevir n'a pas entraîné d'augmentations cliniquement pertinentes des expositions aux substrats du CYP3A. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie des substrats du CYP3A n'est requis en cas d'association avec ZEPATIER.
L'elbasvir entraîne une inhibition minimale de la P-gp intestinale chez l'Homme et n'entraîne pas d'augmentations cliniquement significatives des concentrations de digoxine (un substrat de la P-gp), avec une augmentation de 11% de l'ASC plasmatique. D'après les données in vitro, le grazoprevir n'est pas un inhibiteur de la P-gp. L'elbasvir et le grazoprevir ne sont pas des inhibiteurs de l'OATPIB chez l'Homme. D'après les données in vitro, des interactions cliniquement significatives avec ZEPATIER en tant qu'inhibiteur d'autres CYP, de UGT1A1, d'estérases (CES1, CES2 et CatA), de OAT1, OAT3 et OCT2 ne sont pas attendues. D'après les données in vitro, une potentielle inhibition de la BSEP par le grazoprevir ne peut être exclue. D'après les données in vitro, il est peu probable que l'administration de doses multiples d'elbasvir ou de grazoprevir entraîne une induction de la biotransformation des médicaments métabolisés par des isoformes du CYP.
Interactions entre ZEPATIER et d'autres médicaments
Le tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses évaluées ou potentielles. Une flèche vers le haut « ↑ » ou vers le bas « ↓ » représente une variation de l'exposition qui nécessite une surveillance ou un ajustement de la dose de ce médicament, ou que la co-administration est non recommandée ou contre-indiquée. Une flèche horizontale "^" signifie qu'il n'y a pas de modification cliniquement significative de l'exposition.
Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur les résultats d'études menées avec ZEPATIER ou avec l'elbasvir (EBR) et le grazoprevir (GZR) pris individuellement, ou sont des interactions médicamenteuses susceptibles de survenir avec l'elbasvir ou le grazoprevir. Le tableau n'est pas exhaustif.
Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques en cas d'association avec d'autres
médicaments
| Médicaments par classes thérapeutiques | Effets sur les concentrations du médicament. Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d'interaction probable) | Recommandation concernant la co-administration avec ZEPATIER |
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| AGENTS DIMINUANT LA SÉCRÉTION D'ACIDE |
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| Antagonistes des récepteurs H2 |
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| Famotidine (20 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 1,05 (0,92; 1,18) Cmax 1,11 (0,98; 1,26) C24 1,03 (0,91 ; 1,17)
↔ Grazoprevir ASC 1,10 (0,95 ; 1,28) Cmax 0,89 (0,71; 1,11) C24 1,12 (0,97 ; 1,30) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
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| Inhibiteurs de la pompe à protons |
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| Pantoprazole (40 mg une fois par jour) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 1,05 (0,93 ; 1,18) Cmax 1,02 (0,92 ; 1,14) C24 1,03 (0,92 ; 1,17)
↔ Grazoprevir ASC 1,12 (0,96; 1,30) Cmax 1,10 (0,89 ; 1,37) C24 1,17 (1,02 ; 1,34) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
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| Antiacides |
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| Hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate de calcium | Interaction non étudiée. Prévisible : ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
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| ANTIARYTHMIQUES |
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| Digoxine (0,25 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) | ↔ Digoxine ASC 1,11 (1,02; 1,22) Cmax 1,47 (1,25 ; 1,73)
(inhibition de la P-gp) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
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| ANTICOAGULANTS |
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| Dabigatran étexilate | Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ Dabigatran
(inhibition de la P-gp) | Les concentrations de dabigatran peuvent augmenter en cas de coadministration avec l'elbasvir, avec une éventuelle augmentation du risque hémorragique. La surveillance clinique et biologique est recommandée. |
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| ANTIÉPILEPTIQUES |
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| Carbamazépine Phénytoïne | Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la P-gP) | La co-administration est contre- indiquée. |
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| ANTIFONGIQUES |
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| Kétoconazole |
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| (400 mg PO une fois par jour) / elbasvir 50 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 1,80 (1,41 ; 2,29) Cmax 1,29 (1,00 ; 1,66) C24 1,89 (1,37 ; 2,60) | La co-administration n'est pas recommandée. |
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| (400 mg PO une fois par jour) / grazoprevir (100 mg dose unique) | ↑ Grazoprevir ASC 3,02 (2,42 ; 3,76) Cmax 1,13 (0,77 ; 1,67)
(inhibition du CYP3A) |
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| ANTIMYCOBACTÉRIENS |
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| Rifampicine |
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| (600 mg IV dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 1,22 (1,06; 1,40) Cmax 1,41 (1,18 ; 1,68) C24 1,31 (1,12; 1,53) | La co-administration est contre- indiquée. |
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| (600 mg IV dose unique) / grazoprevir (200 mg dose unique) | ↑ Grazoprevir ASC 10,21 (8,68 ; 12,00) Cmax 10,94 (8,92 ; 13,43) C24 1,77 (1,40 ; 2,24)
(inhibition de l'OATP1B) |
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| (600 mg PO dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 1,17 (0,98 ; 1,39) Cmax 1,29 (1,06 ; 1,58) C24 1,21 (1,03 ; 1,43) |
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| (600 mg PO dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↑ Grazoprevir ASC 8,35 (7,38 ; 9,45) Cmax 6,52 (5,16; 8,24) C24 1,31 (1,12; 1,53)
(inhibition de l'OATP1B) |
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| (600 mg PO une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔Grazoprevir ASC 0,93 (0,75 ; 1,17) Cmax 1,16 (0,82 ; 1,65) C24 0,10 (0,07 ; 0,13)
(inhibition de l'OATP1B et induction du CYP3A) |
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| ANTIASTHMATIQUES |
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| Montélukast (10 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg dose unique) | ↔ Montelukast ASC 1,11 (1,01 ; 1,20) Cmax 0,92 (0,81; 1,06) C24 1,39 (1,25 ; 1,56) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
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| ANTAGONISTE DE L'ENDOTHÉLINE | |||||||
| Bosentan | Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la P-gp) | La co-administration est contre- indiquée. | |||||
| ANTIVIRAUX ANTI- VHC | |||||||
| Sofosbuvir (400 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔Sofosbuvir ASC 2,43 (2,12; 2,79) Cmax 2,27 (1,72; 2,99)
↔ GS-331007 ASC 1,13 (1,05 ; 1,21) Cmax 0,87 (0,78 ; 0,96) C24 1,53 (1,43 ; 1,63) | Aucun ajustement posologique n'est requis. | |||||
| PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE | |||||||
| Millepertuis (Hypericum perforatum) | Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la P-gp) | La co-administration est contre- indiquée. | |||||
| ANTIVIRAUX ANTI-VHB ET ANTIRÉTROVIRAUX: INHIBITEURS NUCLÉOS(T)IDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE | |||||||
| Ténofovir disoproxil fumarate | |||||||
| (300 mg une fois par jour) /elbasvir (50 mg une fois par jour) | ↔ Elbasvir ASC 0,93 (0,82 ; 1,05) Cmax 0,88 (0,77 ; 1,00) C24 0,92 (0,18; 1,05)
↔Ténofovir ASC 1,34 (1,23 ; 1,47) Cmax 1,47 (1,32 ; 1,63) C24 1,29 (1,18; 1,41) | Aucun ajustement posologique n'est requis. | |||||
| (300 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔ Grazoprevir ASC 0,86 (0,55 ; 1,12) Cmax 0,78 (0,51 ; 1,18) C24 0,89 (0,78 ; 1,01) |
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| ↔ Ténofovir ASC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04 ; 1,25) C24 1,24 (1,10 ; 1,39) |
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| (300 mg une fois par jour / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (100 mg une fois par jour) | ↔ Ténofovir ASC 1,27 (1,20 ; 1,35) Cmax 1,14 (0,95 ; 1,36) C24 1,23 (1,09 ; 1,40) |
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| Lamivudine Abacavir Entécavir | Interaction non étudiée. Prévisible : ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir ↔ Lamivudine ↔ Abacavir ↔ Entécavir | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
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| Emtricitabine (200 mg une fois par jour) | Interaction étudiée avec elvitegravir/cobicistat/emtricitabi ne/tenofovir/disoproxil fumarate (association à dose fixe) |
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| ↔Emtricitabine ACS 1,07 (1,03 ; 1,10) Cmax 0,96 (0,90 ; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) |
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| ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS DE LA PROTÉASE |
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| Atazanavir/ritonavir | La co-administration est contre- indiquée. |
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| (300 mg une fois par jour) / ritonavir (100 mg une fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour) | ↑ Elbasvir ASC 4,76 (4,07 ; 5,56) Cmax 4,15 (3,46; 4,97) C24 6,45 (5,51; 7,54)
(combinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A)
↔ Atazanavir ASC 1,07 (0,98 ; 1,17) Cmax 1,02 (0,96 ; 1,08) C24 1,15 (1,02 ; 1,29) |
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| (300 mg une fois par jour) / ritonavir (100 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↑ Grazoprevir ASC 10,58 (7,78 ; 14,39) Cmax 6,24 (4,42 ; 8,81) C24 11,64 (7,96 ; 17,02)
(combinaison de l'inhibition de l'OATP1B et du CYP3A)
↔ Atazanavir ASC 1,43 (1,30 ; 1,57) Cmax 1,12 (1,01 ; 1,24) C24 1,23 (1,13; 2,34) |
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| Darunavir/ritonavir |
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| (600 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour) | ↔ Elbasvir ASC 1,66 (1,35 ; 2,05) Cmax 1,67 (1,36 ; 2,05) C24 1,82 (1,39 ; 2,39)
↔ Darunavir ASC 0,95 (0,86 ; 1,06) Cmax 0,95 (0,85 ; 1,05) C12 0,94 (0,85 ; 1,05) |
| |||||
| (600 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↑ Grazoprevir ASC 7,50 (5,92; 9,51) Cmax 5,27 (4,04 ; 6,86) C24 8,05 (6,33 ; 10,24)
(combinaison de l'inhibition de l'OATP1B et du CYP3A)
↔ Darunavir ASC 1,11 (0,99; 1,24) Cmax 1,10 (0,96 ; 1,25) C12 1,00 (0,85; 1,18) |
|
| ||||
| Lopinavir/ritonavir |
| ||||||
| (400 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour) | ↑ Elbasvir ASC 3,71 (3,05 ; 4,53) Cmax 2,87 (2,29; 3,58) C24 4,58 (3,72; 5,64)
(combinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A)
↔ Lopinavir ASC 1,02 (0,93 ; 1,13) Cmax 1,02 (0,92 ; 1,13) C12 1,07 (0,97 ; 1,18) |
| |||||
| (400 mg deux fois par jour) / ritonavir (100 mg deux fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | |↑ Grazoprevir ASC 12,86 (10,25 ; 16,13) Cmax 7,31 (5,65; 9,45) C24 21,70 (12,99; 36,25)
(combinaison de l'inhibition de l'OATP1B et du CYP3A)
↔ Lopinavir ASC 1,03 (0,96 ; 1,16) Cmax 0,97 (0,88 ; 1,08) C12 0,97 (0,81 ; 1,15) |
| |||||
| Saquinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir | Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ Grazoprevir
(combinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A) |
| |||||
| ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE |
| ||||||
| Éfavirenz |
| ||||||
| (600 mg une fois par jour) /elbasvir (50 mg une fois par jour) | ↓Elbasvir ASC 0,46 (0,36 ; 0,59) Cmax 0,55 (0,41; 0,73) C24 0,41 (0,28; 0,59)
(induction du CYP3A ou de la P-gP)
↔ Éfavirenz ASC 0,82 (0,78 ; 0,86) Cmax 0,74 (0,67 ; 0,82) C24 0,91 (0,87 ; 0,96) | La co-administration est contre- indiquée. |
| ||||
| (600 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↓Grazoprevir ASC 0,17 (0,13 ; 0,24) Cmax 0,13 (0,09; 0,19) C24 0,31 (0,25; 0,38) (induction du CYP3A ou de la P-gP)
↔ Éfavirenz ASC 1,00 (0,96 ; 1,05) Cmax 1,03 (0,99 ; 1,08) C24 0,93 (0,88 ; 0,98) |
| |||||
| Étravirine | Interaction non étudiée. Prévisible : ↓Elbasvir ↓Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la P-gp) | La co-administration est contre- indiquée. |
| ||||
| Rilpivirine | ↔ Elbasvir | Aucun ajustement posologique n'est |
| ||||
| (25 mg une fois par | ASC 1,07 (1,00, 1,15) | requis. |
| ||||
| jour) / elbasvir (50 mg | Cmax 1,07 (0,99 ; 1,16) |
|
| ||||
| une fois par jour) / | C24 1,04 (0,98 ; 1,11) |
|
| ||||
| grazoprevir (200 mg |
|
|
| ||||
| une fois par jour) | ↔Grazoprevir ASC 0,98 (0,89 ; 1,07) Cmax 0,97 (0,83; 1,14) C24 1,00 (0,93 ; 1,07)
↔ Rilpivirine ASC 1,13 (1,07; 1,20) Cmax 1,07 (0,97 ; 1,17) C24 1,16 (1,09 ; 1,23) |
|
| ||||
| ANTIRÉTROVIRAUX : | INHIBITEURS DU TRANSFERT DE BRIN DE L'INTÉGRASE |
| |||||
| Dolutégravir | ↔ Elbasvir | Aucun ajustement posologique n'est |
| ||||
| (50 mg dose unique) / | ASC 0,98 (0,93 ; 1,04) | requis. |
| ||||
| elbasvir (50 mg une fois | Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05) |
|
| ||||
| par jour) / grazoprevir | C24 0,98 (0,93 ; 1,03) |
|
| ||||
| (200 mg une fois par |
|
|
| ||||
| jour) | ↔ Grazoprevir ASC 0,81 (0,67; 0,97) Cmax 0,64 (0,44 ; 0,93) C24 0,86 (0,79 ; 0,93)
↔ Dolutégravir ASC 1,16 (1,00; 1,34) Cmax 1,22 (1,05 ; 1,40) C24 1,14 (0,95 ; 1,36) |
|
| ||||
| Raltégravir |
|
|
| ||||
| (400 mg dose unique) / | ↔ Elbasvir | Aucun ajustement posologique n'est |
| ||||
| elbasvir (50 mg dose | ASC 0,81 (0,57; 1,17) | requis. |
| ||||
| unique) | Cmax 0,89 (0,61; 1,29) C24 0,80 (0,55 ; 1,16)
↔ Raltégravir ASC 1,02 (0,81 ; 1,27) Cmax 1,09 (0,83 ; 1,44) C12 0,99 (0,80 ; 1,22) |
|
| ||||
| (400 mg deux fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔ Grazoprevir ASC 0,89 (0,72 ; 1,09) Cmax 0,85 (0,62; 1,16) C24 0,90 (0,82 ; 0,99)
↔ Raltégravir ASC 1,43 (0,89 ; 2,30) Cmax 1,46 (0,78 ; 2,73) C12 1,47 (1,09 ; 2,00) |
| |||||
| ANTIRÉTROVIRAUX : AUTRE | |||||||
| Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (association à dose fixe) | |||||||
| Elvitegravir (150 mg une fois par jour) / cobicistat (150 mg une fois par jour) / emtricitabine (200 mg une fois par jour) / tenofovir disoproxil fumarate (300 mg une fois par jour) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (100 mg une fois par jour) | ↑ Elbasvir ASC 2,18 (2,02; 2,35) Cmax 1,91 (1,77 ; 2,05) C24 2,38 (2,19; 2,60)
(inhibition du CYP3A et de l'OATP1B)
↑ Grazoprevir ASC 5,36 (4,48 ; 6,43) Cmax 4,59 (3,70; 5,69) C24 2,78 (2,48; 3,11)
(inhibition du CYP3A et de l'OATP1B)
↔ Elvitegravir ASC 1,10(1,00; 1,21) Cmax 1,02 (0,93; 1,11) C24 1,31 (1,11; 1,55)
↔ Cobicistat ASC 1,49 (1,42; 1,57) Cmax 1,39 (1,29 ; 1,50)
↔ Emtricitabine ASC 1.07 (1.03, 1.10) Cmax 0.96 (0.90, 1.02) C24 1.19 (1.13, 1.25)
↔ Tenofovir ASC 1.18 (1.13, 1.24) Cmax 1.25 (1.14, 1.37) C24 1.20 (1.15, 1.26) | La co-administration avec ZEPATIER est contre-indiquée. | |||||
| INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE |
| ||||||
| Atorvastatine |
| ||||||
| (20 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↑Atorvastatine ASC 3,00 (2,42 ; 3,72) Cmax 5,66 (3,39 ; 9,45)
(principalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale)
↔Grazoprevir ASC 1,26 (0,97 ; 1,64) Cmax 1,26 (0,83 ; 1,90) C24 1,11 (1,00; 1,23) | La dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour en cas de coadministration avec ZEPATIER. |
| ||||
| (10 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↑ Atorvastatine ASC 1,94 (1,63 ; 2,33) Cmax 4,34 (3,10; 6,07) C24 0,21 (0,17; 0,26) |
| |||||
| Rosuvastatine |
| ||||||
| (10 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↑ Rosuvastatine ASC 1,59 (1,33 ; 1,89) Cmax 4,25 (3,25 ; 5,56) C24 0,80 (0,70 ; 0,91)
(inhibition de la BCRP intestinale)
↔Grazoprevir ASC 1,16 (0,94; 1,44) Cmax 1,13 (0,77 ; 1,65) C24 0,93 (0,84 ; 1,03) | La dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour en cas de coadministration avec ZEPATIER. |
| ||||
| (10 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↑ Rosuvastatine ASC 2,26 (1,89; 2,69) Cmax 5,49 (4,29 ; 7,04) C24 0,98 (0,84; 1,13)
(inhibition de la BCRP intestinale)
↔ Elbasvir ASC 1,09 (0,98 ; 1,21) Cmax 1,11 (0,99; 1,26) C24 0,96 (0,86 ; 1,08)
↔ Grazoprevir ASC 1,01 (0,79 ; 1,28) Cmax 0,97 (0,63 ; 1,50) C24 0,95 (0,87 ; 1,04) |
|
| ||||
| Fluvastatine | Interaction non étudiée. | La dose de fluvastatine, de lovastatine |
| ||||
| Lovastatine | Prévisible : | ou de simvastatine ne doit pas dépasser |
| ||||
| Simvastatine | ↑ Fluvastatine (principalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale)
↑ Lovastatine (inhibition du CYP3A) ↑ Simvastatine (principalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale et à l'inhibition du CYP3A) | 20 mg par jour en cas de coadministration avec ZEPATIER. |
| ||||
| Pitavastatine | ↔ Pitavastatine | Aucun ajustement posologique n'est |
| ||||
| (1 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ASC 1,11 (0,91 ; 1,34) Cmax 1,27 (1,07 ; 1,52)
↔ Grazoprevir ASC 0,81 (0,70; 0,95) Cmax 0,72 (0,57 ; 0,92) C24 0,91 (0,82; 1,01) | requis. |
| ||||
| Pravastatine | ↔ Pravastatine | Aucun ajustement posologique n'est |
| ||||
| (40 mg dose unique) / | ASC 1,33 (1,09 ; 1,64) | requis. |
| ||||
| elbasvir (50 mg une fois | Cmax 1,28 (1,05 ; 1,55) |
|
| ||||
| par jour) / grazoprevir |
|
|
| ||||
| (200 mg une fois par | ↔ Elbasvir |
|
| ||||
| jour) | ASC 0,98 (0,93 ; 1,02) Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05) C24 0,97 (0,92 ; 1,02)
↑ Grazoprevir ASC 1,24 (1,00; 1,53) Cmax 1,42 (1,00 ; 2,03) C24 1,07 (0,99 ; 1,16) |
|
| ||||
| IMMUNOSUPPRESSEUJRS |
|
| |||||
| Ciclosporine | ↔ Elbasvir | La co-administration est contre- |
| ||||
| (400 mg dose unique) / | ASC 1,98 (1,84; 2,13) | indiquée. |
| ||||
| elbasvir (50 mg une fois | Cmax 1,95 (1,84 ; 2,07) |
|
| ||||
| par jour) / grazoprevir | C24 2,21 (1,98; 2,47) |
|
| ||||
| (200 mg une fois par |
|
|
| ||||
| jour) | ↑ Grazoprevir ASC 15,21 (12,83 ; 18,04) Cmax 17,00 (12,94; 22,34) C24 3,39 (2,82 ; 4,09)
(due en partie à l'inhibition de l'OATP1B et du CYP3A)
↔ Ciclosporine ASC 0,96 (0,90 ; 1,02) Cmax 0,90 (0,85 ; 0,97) C12 1,00 (0,92 ; 1,08) |
|
| ||||
| Mycophénolate mofétil | ↔ Elbasvir | Aucun ajustement posologique n'est |
| ||||
| (1 000 mg dose unique) | ASC 1,07 (1,00; 1,14) | requis. |
| ||||
| / elbasvir (50 mg une | Cmax 1,07 (0,98 ; 1,16) |
|
| ||||
| fois par jour) / | C24 1,05 (0,97 ; 1,14) |
|
| ||||
| grazoprevir (200 mg |
|
|
| ||||
| une fois par jour) | ↔ Grazoprevir ASC 0,74 (0,60 ; 0,92) Cmax 0,58 (0,42 ; 0,82) C24 0,97 (0,89 ; 1,06)
↔Acide mycophénolique ASC 0,95 (0,87 ; 1,03) Cmax 0,85 (0,67 ; 1,07) |
|
| ||||
| Prednisone (40 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔ Elbasvir ASC 1,17 (1,11 ; 1,24) Cmax 1,25 (1,16 ; 1,35) C24 1,04 (0,97 ; 1,12)
↔ Grazoprevir ASC 1,09 (0,95 ; 1,25) Cmax 1,34 (1,10 ; 1,62) C24 0,93 (0,87 ; 1,00)
↔ Prednisone ASC 1,08 (1,00 ; 1,17) Cmax 1,05 (1,00 ; 1,10)
↔ Prednisolone ASC 1,08 (1,01 ; 1,16) Cmax 1,04 (0,99 ; 1,09) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
| ||||
| Tacrolimus (2 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔ Elbasvir ASC 0,97 (0,90 ; 1,06) Cmax 0,99 (0,88; 1,10) C24 0,92 (0,83 ; 1,02)
↔Grazoprevir ASC 1,12 (0,97; 1,30) Cmax 1,07 (0,83 ; 1,37) C24 0,94 (0,87 ; 1,02)
↑Tacrolimus ASC 1,43 (1,24 ; 1,64) Cmax 0,60 (0,52 ; 0,69) C12 1,70 (1,49 ; 1,94) (inhibition du CYP3A) | Un suivi régulier des concentrations sanguines en tacrolimus, des modifications de la fonction rénale, des événements indésirables associés au tacrolimus est recommandé dès l'initiation de la co-administration. |
| ||||
| TRAITEMENT DE SUBSTITUTION AUX OPIOÏDES |
| ||||||
| Buprénorphine/naloxone |
| ||||||
| (8 mg/2 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 1,22 (0,98 ; 1,52) Cmax 1,13 (0,87 ; 1,46) C24 1,22 (0,99; 1,51)
↔ Buprénorphine ASC 0,98 (0,89 ; 1,08) Cmax 0,94 (0,82 ; 1,08) C24 0,98 (0,88 ; 1,09)
↔ Naloxone ASC 0,88 (0,76 ; 1,02) Cmax 0,85 (0,66 ; 1,09) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
| ||||
| (8-24 mg/2-6 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔ Grazoprevir ASC 0,80 (0,53 ; 1,22) Cmax 0,76 (0,40 ; 1,44) C24 0,69 (0,54 ; 0,88)
↔ Buprénorphine ASC 0,98 (0,81 ; 1,19) Cmax 0,90 (0,76 ; 1,07) |
| |||||
| Méthadone |
| ||||||
| (20-120 mg une fois par jour) /elbasvir (50 mg une fois par jour) | ^ R-méthadone ASC 1,03 (0,92; 1,15) Cmax 1,07 (0,95 ; 1,20) C24 1,10 (0,96 ; 1,26) ^ S-méthadone ASC 1,09 (0,94 ; 1,26) Cmax 1,09 (0,95 ; 1,25) C24 1,20 (0,98 ; 1,47) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
| ||||
| (20-150 mg une fois par jour) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ^ R-méthadone ASC 1,09 (1,02; 1,17) Cmax 1,03 (0,96; 1,11) ^ S-méthadone ASC 1,23 (1,12; 1,35) Cmax 1,15 (1,07 ; 1,25) |
| |||||
| CONTRACEPTIFS ORAUX |
| ||||||
| Éthinylestradiol (EE) / Lévonorgestrel (LNG) |
| ||||||
| (EE 0,03 mg/LNG 0,15 mg dose unique) / elbasvir (50 mg une fois par jour) | ↔ EE ASC 1,01 (0,97 ; 1,05) Cmax 1,10 (1,05 ; 1,16)
↔ LNG ASC 1,14 (1,04; 1,24) Cmax 1,02 (0,95 ; 1,08) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
| ||||
| (EE 0,03 mg/LNG 0,15 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔ EE ASC 1,10 (1,05 ; 1,14) Cmax 1,05 (0,98 ; 1,12)
↔ LNG ASC 1,23 (1,15 ; 1,32) Cmax 0,93 (0,84 ; 1,03) |
|
| ||||
| CHÉLATEURS DU PHOSPHATE |
| ||||||
| Acétate de calcium (2 668 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 0,92 (0,75 ; 1,14) Cmax 0,86 (0,71 ; 1,04) C24 0,87 (0,70 ; 1,09)
↔ Grazoprevir ASC 0,79 (0,68; 0,91) Cmax 0,57 (0,40 ; 0,83) C24 0,77 (0,61 ; 0,99) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
| ||||
| Carbonate de sevelamer (2 400 mg dose unique) / elbasvir (50 mg dose unique) / grazoprevir (100 mg dose unique) | ↔ Elbasvir ASC 1,13 (0,94; 1,37) Cmax 1,07 (0,88 ; 1,29) C24 1,22 (1,02 ; 1,45)
↔ Grazoprevir ASC 0,82 (0,68 ; 0,99) Cmax 0,53 (0,37 ; 0,76) C24 0,84 (0,71 ; 0,99) |
|
| ||||
| SÉDATIFS |
| ||||||
| Midazolam (2 mg dose unique) / grazoprevir (200 mg une fois par jour) | ↔ Midazolam ASC 1,34 (1,29; 1,39) Cmax 1,15 (1,01; 1,31) | Aucun ajustement posologique n'est requis. |
| ||||
| AGENTS STIMULANTS |
| ||||||
| Modafinil | Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir | La co-administration est contre- indiquée. |
| ||||
|
| (induction du CYP3A ou de la P-gp) |
|
| ||||
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité d'emploi de ZEPATIER a été évaluée sur la base de 3 études contrôlées versus placebo et de 7 études cliniques de phases II et III non contrôlées menées chez environ 2 000 patients présentant une hépatite C chronique et une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).
Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (plus de 10 %) étaient une fatigue et des céphalées. Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont présenté des effets indésirables graves (douleurs abdominales, accident ischémique transitoire et anémie). Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables. La fréquence des effets indésirables graves et les arrêts définitifs de traitement en raison d'effets indésirables chez les patients atteints de cirrhose compensée étaient comparables à ceux observés chez les patients non cirrhotiques.
Lorsque l'association elbasvir/grazoprevir a été étudiée avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents sous traitement par elbasvir/grazoprevir en association avec la ribavirine étaient comparables au profil de sécurité connu de la ribavirine.
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez les patients prenant ZEPATIER sans ribavirine pendant 12 semaines. Les effets indésirables ci-dessous sont listés par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Tableau 3 : Effets indésirables identifiés avec ZEPATIER*
| Fréquence | Effets indésirables |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition : | |
| Fréquent | Diminution de l'appétit |
| Affections psychiatriques : | |
| Fréquent | Insomnie, anxiété, dépression |
| Affections du système nerveux : | |
| Très fréquent | Céphalées |
| Fréquent | Etourdissements |
| Affections gastro-intestinales : | |
| Fréquent | Nausées, diarrhée, constipation, douleur abdominale haute, douleur abdominale, sécheresse buccale, vomissements |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané : | |
| Fréquent | Prurit, alopécie |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques : | |
| Fréquent | Arthralgie, myalgie |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration : | |
| Très fréquent | Fatigue |
| Fréquent | Asthénie, irritabilité |
*Sur la base des données groupées des patients traités par ZEPATIER pendant 12 semaines sans ribavirine
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Les modifications de certains paramètres biologiques sont décrites dans le tableau 4.
Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques survenant au cours du traitement
| Paramètres biologiques | ZEPATIER N = 834 n (%) |
| ALAT (UI/L) |
|
| 5,1-10,0 x LSN‡ (Grade 3) | 6 (0,7%) |
| >10,0 x LSN (Grade 4) | 6 (0,7%) |
| Bilirubine totale (mg/dL) |
|
| 2,6-5,0 x LSN (Grade 3) | 3 (0,4%) |
| >5,0 x LSN (Grade 4) | 0 |
Sur la base des données groupées des patients traités avec ZEPATIER pendant 12 semaines sans ribavirine.
‡ LSN : Limite Supérieure de la Normale selon les tests biologiques.
Elévations tardives des taux sériques des ALAT
Au cours des études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée de traitement, moins de 1 % (13/1 690) des patients ont présenté des élévations des ALAT partant des valeurs normales jusqu'à des valeurs supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), généralement à la 8ème semaine de traitement ou ultérieurement (délai d'apparition moyen : 10 semaines ; intervalle : 6 à 12 semaines). Ces élévations tardives des ALAT étaient généralement asymptomatiques. Dans la majorité des cas, les élévations tardives des ALAT se sont résolues avec la poursuite du traitement par ZEPATIER ou après la fin de celui-ci (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les élévations tardives des ALAT ont été plus fréquentes chez les patients ayant des concentrations plasmatiques élevées de grazoprevir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). La durée de traitement n'a pas eu d'effet sur l'incidence des élévations tardives des ALAT. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévations tardives des ALAT. Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont présenté des élévations des ALAT > 2,5 à 5 fois la LSN au cours du traitement ; il n'y a pas eu d'interruption de traitement en raison de ces élévations des ALAT.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Surdosage
Chez l'Homme, les données de surdosage avec ZEPATIER sont limitées. La dose maximale d'elbasvir était de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 800 mg. La dose maximale de grazoprevir était de 1000 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1600 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient identiques à celles rapportées dans le groupe placebo.
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou symptômes d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.
L'elbasvir ou le grazoprevir ne sont pas éliminés par hémodialyse. Il n'est pas attendu que l'elbasvir et le grazoprevir soient éliminés par dialyse péritonéale.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ZEPATIER (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'est pas susceptible d'avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés pendant le traitement par ZEPATIER (voir rubrique Effets indésirables).
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviral à action directe, code ATC : J05AX68
Mécanisme d'action
ZEPATIER associe deux antiviraux à action directe ayant des mécanismes d'action distincts et des profils de résistance non chevauchants afin de cibler le VHC à de multiples étapes du cycle de vie viral.
L'elbasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN viral et l'assemblage du virion.
Le grazoprevir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée par le génome du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et est essentielle pour la réplication virale. Dans un dosage biochimique, le grazoprevir a inhibé l'activité protéolytique des enzymes protéases NS3/4A recombinantes des génotypes 1a, 1b, 3 et 4a du VHC, avec des valeurs de CI50 allant de 4 à 690 µM.
Activité antivirale
Les valeurs de CE50 de l'elbasvir et du grazoprevir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour les séquences de la NS5A ou de la NS3 à partir de séquences de référence et des isolats cliniques sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5: Activités de l'elbasvir et du grazoprevir dans des séquences de référence GT1a, GT1b et GT4 et des isolats cliniques dans les cellules contenant des réplicons
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| Elbasvir | Grazoprevir |
| Référence | CE50 nM | |
| GT1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
| GT1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
| GT4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
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| Isolats cliniques | CE50 médian (intervalle) nM | |
| GT1a | 0,005 (0,003 - 0,009)a | 0,8 (0,4 - 5,1)d |
| GT1b | 0,009 (0,005 - 0,01)b | 0,3 (0,2 - 5,9)e |
| GT4 | 0,0007 (0,0002 - 34)c | 0,2 (0,11 - 0,33)a |
| Nombre d'isolats testés : a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 | ||
Résistance
En cultures cellulaires
Des réplicons du VHC ayant une sensibilité réduite à l'elbasvir et au grazoprevir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a, 1b et 4.
Pour l'elbasvir, dans les réplicons de génotype 1a du VHC, les substitutions uniques Q30D/E/H/R, L31M/V et Y93C/H/N de laNS5A ont diminué de 6 à 2 000 fois l'activité antivirale de l'elbasvir. Dans les réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques L31F et Y93H de laNS5A ont diminué de 17 fois l'activité antivirale de l'elbasvir. Dans les réplicons de génotype 4, les substitutions uniques L30S, M31V et Y93H de la NS5A ont diminué de 3 à 23 fois l'activité antivirale de l'elbasvir. En général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de substitutions associées à la résistance à l'elbasvir ont entraîné une diminution supplémentaire de l'activité antivirale de l'elbasvir.
Pour le grazoprevir, dans les réplicons de génotype 1a du VHC, les substitutions uniques D168A/E/G/S/V de laNS3 ont diminué de 2 à 81 fois l'activité antivirale du grazoprevir. Dans les réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques F43S, A156S/T/V et D168A/G/V de la NS3 ont diminué de 3 à 375 fois l'activité antivirale du grazoprevir. Dans les réplicons de génotype 4, la substitution unique D168A/V de la NS3 a diminué de 110 à 320 fois l'activité antivirale du grazoprevir. En général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de substitutions associées à la résistance au grazoprevir ont entraîné une diminution supplémentaire de l'activité antivirale du grazoprevir.
Dans les études cliniques
Dans une analyse groupée de patients traités par des schémas comportant elbasvir/grazoprevir ou elbasvir + grazoprevir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phase II et III, des analyses de résistance ont été effectuées pour 50 patients qui présentaient un échec virologique et pour lesquels des données de séquençage étaient disponibles (6 patients en échec virologique en cours de traitement, 44 en rechute après le traitement).
Le tableau 6 présente par génotype les substitutions apparues sous traitement observées dans les populations virales chez ces patients. Des substitutions émergentes apparues sous traitement ont été détectées dans les cibles des deux médicaments antiviraux chez 23/37 (62 %) patients infectés par le génotype 1a, 1/8 (13 %) patients infectés par le génotype 1b et 2/5 (40 %) patients infectés par le génotype 4.
Tableau 6 : Substitutions d'acides aminés apparues sous traitement dans l'analyse groupée des traitements par ZEPATIER avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phases II et III
| Cible | Substitutions d'acides aminés émergentes | Génotype 1a N = 37 % (n) | Génotype 1b N = 8 % (n) | Génotype 4 N = 5 % (n) |
| NS5A | L'une des substitutions suivantes de laNS5A : M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S | 81 % (30) | 88 % (7) | 100 % (5) |
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| M/L28A/G/T/S | 19 % (7) | 13 % (1) | 60 % (3) |
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| Q30H/K/Y | 14 % (5) | -- | -- |
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| Q30R | 46% (17) | -- | -- |
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| L/M31M/F/I/V† | 11 % (4) | 25 % (2) | 40 % (2) |
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| H/P58D‡ | 5 % (3) | -- | 20% (1) |
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| Y93H/N/S | 14 % (5) | 63 % (5) | 20% (1) |
| NS3 | L'une des substitutions suivantes de la NS3 : V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I | 78 % (29) | 25 % (2) | 40 % (2) |
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| V36L/M | 11 % (4) | -- | -- |
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| Y56F/H | 14 % (5) | 13 % (1) | -- |
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| V107I | 3 % (1) | 13 % (1) | -- |
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| R155I/K | 5 % (2) | -- | -- |
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| A156T | 27% (10) | 13 % (1) | 20% (1) |
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| A156G/V/M | 8 % (3) | -- | 60 % (3) |
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| V158A | 5 % (2) | -- | -- |
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| D168A | 35 % (13) | -- | 20% (1) |
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| D168C/E/G/N/V/Y | 14 % (5) | -- | 20% (1) |
|
| V170I | -- | -- | 20% (1) |
* Les séquences d'acides aminés de référence pour NS5A en position 28 sont M (génotype 1a) et L (génotype 1b et génotypes 4a et 4d).
† Les séquences d'acides aminés de référence pour NS5A en position 31 sont L (génotype 1a et génotype 1b) et M (génotypes 4a et 4d).
‡ Les séquences d'acides aminés de référence pour NS5A en position 58 sont H (génotype 1a) et P (génotype 1b et génotypes 4a et 4d).
Résistance croisée
L'elbasvir est actif in vitro contre les substitutions de la NS5A de génotype 1a M28V et Q30L, contre les substitutions de génotype 1b L28M/V, R30Q, L31V, Y93C et contre la substitution de génotype 4 M31V, qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la NS5A. En général, les autres substitutions de la NS5A conférant une résistance aux inhibiteurs de la NS5A peuvent également conférer une résistance à l'elbasvir. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance à l'elbasvir peuvent diminuer l'activité antivirale d'autres inhibiteurs de la NS5A.
Le grazoprevir est actif in vitro contre les substitutions de la NS3 de génotype 1a suivantes qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Le grazoprevir est actif in vitro contre les substitutions de la NS3 de génotype 1b suivantes qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Certaines substitutions de laNS3 en positions A156 et D168 entraînent une diminution de l'activité antivirale du grazoprevir ainsi que des autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A.
Les substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs de la NS5B n'affectent pas l'activité de l'elbasvir ou du grazoprevir.
Persistance des substitutions associées à la résistance
La persistance des substitutions d'acides aminés de laNS5A et la NS3 respectivement apparues pendant le traitement par l'elbasvir et le grazoprevir a été évaluée dans les études de phases II et III chez des patients infectés par le génotype 1 dont le virus présentait une substitution, associée à la résistance apparue en cours de traitement, dans la cible du médicament et pour lesquels des données de suivi étaient disponibles jusqu'à au moins 24 semaines après le traitement en utilisant le séquençage de la population (ou Sanger).
Les substitutions associées à la résistance de la NS5A apparues sous traitement étaient généralement plus persistantes que les substitutions associées à la résistance de laNS3. Parmi les patients infectés par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils détectables à la semaine 12 de suivi chez 95 % (35/37) des patients et chez 100 % (9/9) des patients pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi. Parmi les patients infectés par le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils détectables à la semaine 12 de suivi chez 100 % (7/7) des patients et chez 100 % (3/3) des patients pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi.
Parmi les patients infectés par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont persisté à des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 31 % (4/13) des patients. Parmi les patients infectés par le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont persisté à des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 50 % (1/2) des patients.
Du fait du nombre limité de patients infectés par le génotype 4 présentant des substitutions associées à la résistance de la NS5A et la NS3 apparues sous traitement, les tendances en termes de persistance de ces substitutions dans ce génotype n'ont pas pu être établies.
L'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance du virus à des substitutions associées à la résistance à ZEPATIER est inconnu.
Effet des polymorphismes du VHC lors de l'inclusion sur la réponse au traitement
Dans les analyses groupées des patients qui atteignaient une RVS12 ou qui présentaient un critère d'échec virologique, la prévalence et l'impact des polymorphismes de la NS5A (y compris L/M28T/A, R/Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N) et des polymorphismes de la NS3 (substitutions aux positions 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175) ont été évalués, entraînant respectivement une diminution de plus de 5 fois de l'activité antivirale de l'elbasvir et du grazoprevir in vitro. Les différences de réponse au traitement observées par schéma thérapeutique dans des populations particulières de patients en présence ou en absence de polymorphismes de la NS5A ou de la NS3 à l'inclusion sont résumées dans le tableau 7.
Tableau 7 : RVS chez les patients GT1a, GT1b ou chez les patients prétraités infectés par le GT4 présentant des polymorphismes de la NS5A ou de la NS3 à l'inclusion
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| RVS 12 par schéma thérapeutique | |||
| ZEPATIER, 12 semaines | ZEPATIER + F | ÆV, 16 semaines | ||
| Population de patients | Patients sans polymorphismes de la NS5A à l'inclusion,* % (n/N) | Patients avec polymorphismes de la NS5A à l'inclusion,* % (n/N) | Patients sans polymorphismes de la NS5A à l'inclusion,* % (n/N) | Patients avec polymorphismes de la NS5A à l'inclusion,* % (n/N) |
| GT1a† | 97% (464/476) | 53% (16/30) | 100% (51/51) | 100% (4/4) |
| GT1b‡ | 99% (259/260) | 92% (36/39) |
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| ||||
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| Patients sans polymorphismes de la NS3à l'inclusion,ɸ % (n/N) | Patients avec polymorphismes de la NS3à l'inclusion ɸ % (n/N) |
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| GT4 (prétraités)# | 86% (25/29) | 100% (7/7) | ||
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| *'Polymorphismes de la NS5A (entraînant une réduction >5 fois de l'activité de l'elbasvir) y compris L/M28T/A, R/Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N †Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1a avec des polymorphismes de la NS5A lors de l'inclusion était de 7% (55/825) ‡ Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1b avec des polymorphismes de la NS5A lors de l'inclusion était de 14% (74/540) ɸ Les polymorphismes de la NS3 considérés étaient toute substitution d'acides aminés au niveau des positions 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175 #Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT4 avec des polymorphismes de la NS3 lors de l'inclusion était de 19% (7/36) | ||||
Efficacité et sécurité clinique
La sécurité et l'efficacité d'elbasvir/grazoprevir (co-administrés en association à dose fixe ; EBR/GZR) ou d'elbasvir + grazoprevir (co-administrés sous forme d'agents uniques ; EBR+GZR) ont été évaluées dans 8 études cliniques menées chez environ 2 000 patients (voir tableau 8).
Tableau 8 : Études menées avec ZEPATIER
| Étude | Population | Groupes d'étude et durée (nombre de patients traités) | Précisions supplémentaires sur l'étude |
| |||
| C-EDGE TN (en double aveugle) | GT 1, 4, 6 TN avec ou sans cirrhose | • EBR/GZR* pendant 12 semaines (N = 316) • Placebo pendant 12 semaines (N = 105) | Etude contrôlée versus placebo, menée chez des patients qui ont été randomisés selon un rapport 3:1 dans l'un des groupes suivants : EBR/GZR pendant 12 semaines (groupe de traitement immédiat) ou placebo pendant 12 semaines, suivies d'un traitement par EBR/GZR en ouvert pendant 12 semaines (groupe de traitement différé). |
| |||
| C-EDGE COINFECTION (en ouvert) | GT 1, 4, 6 TN avec ou sans cirrhose Co-infection VHC/VIH-1 | • EBR/GZR pendant 12 semaines (N = 218) |
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| |||
| C-SURFER (en double aveugle) | GT 1 TN ou TE avec ou sans cirrhose Maladie rénale chronique | • EBR* + GZR* pendant 12 semaines (N = 122) • Placebo pendant 12 semaines (N = 113) | Etude contrôlée versus placebo, menée chez des patients présentant une maladie rénale chronique de stade 4 (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) ou de stade 5 (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2), y compris des patients sous hémodialyse. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans l'un des groupes de traitement suivants : EBR + GZR pendant 12 semaines (groupe de traitement immédiat) ou placebo pendant 12 semaines, suivies d'un traitement par EBR/GZR en ouvert pendant 12 semaines (groupe de traitement différé). De plus, 11 patients ont reçu EBR + GZR en ouvert pendant 12 semaines (groupe PK intensive). |
| |||
| Étude | Population | Groupes d'étude et durée (nombre de patients traités) | Précisions supplémentaires sur l'étude | ||||
| C-WORTHY (en ouvert) | GT 1, 3 TN avec ou sans cirrhose TE, répondeurs nuls avec ou sans cirrhose TN, co-infection VHC/VIH-1 sans cirrhose | • EBR* + GZR* pendant 8, 12 ou 18 semaines (N = 31, 136 et 63 respectivement) • EBR* + GZR* + RBV† pendant 8, 12 ou 18 semaines (N = 60, 152 et 65 respectivement) | Etude en plusieurs étapes, à plusieurs bras. Les patients infectés par le génotype 1b sans cirrhose ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir EBR + GZR avec ou sans RBV pendant 8 semaines. Les patients présentant une infection par le génotype 3 sans cirrhose naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir EBR + GZR avec la RBV pendant 12 ou 18 semaines. Les patients présentant une infection par le GT 1 avec ou sans cirrhose (avec ou sans co-infection VHC/VIH-1) ou qui étaient répondeurs nuls au traitement par peg-IFN + RBV ont été randomisés pour recevoir EBR + GZR avec ou sans RBV pendant 8, 12 ou 18 semaines. | ||||
| C-SCAPE (en ouvert) | GT 4, 6 TN sans cirrhose | • EBR* + GZR* pendant 12 semaines (N = 14) • EBR* + GZR* + RBV†t pendant 12 semaines (N = 14) | Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans l'un des groupes de traitement. | ||||
| C-EDGE TE (en ouvert) | GT 1, 4, 6 TE avec ou sans cirrhose, et avec ou sans co-infection VHC/VIH-1 | • EBR/GZR pendant 12 ou 16 semaines (N = 105 et 105 respectivement) • EBR/GZR + RBV pendant 12 ou 16 semaines (N = 104 et 106 respectivement) | Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1:1 dans l'un des groupes de traitement. | ||||
| C-SALVAGE (en ouvert) | GT 1 TE, schéma comportant un inhibiteur de la protéase du VHC1, avec ou sans cirrhose | • EBR* + GZR* + RBV† pendant 12 semaines (N = 79) | Les patients qui étaient en échec à un précédent traitement par le bocéprévir, le siméprévir ou le télaprévir en association avec peg- IFN + RBV ont reçu EBR + GZR avec RBV pendant 12 semaines. | ||||
| C-EDGE COSTAR | GT 1, 4, 6 | • EBR/GZR pendant 12 | Etude contrôlée versus placebo | ||||
| (en double aveugle) | TN avec ou sans cirrhose Traitement par des agonistes opiacés | semaines (N = 201) • Placebo pendant 12 semaines (N = 100) | menée chez des patients qui ont été randomisés selon un rapport 2 : 1 dans l'un des groupes suivants : EBR/GZR pendant 12 semaines (groupe de traitement immédiat) ou placebo pendant 12 semaines, suivi par un traitement en ouvert par EBR/GZR pendant 12 semaines (groupe de traitement différé). Les patients n'ont pas interrompu leur traitement ou été exclus de l'étude en cas de dépistage positif de drogue dans les urines. | ||||
GT = génotype.
TN = Treatment-Naïve - naïfs de traitement.
TE = Treatment-Experienced - préalablement traités (patients en échec à un traitement antérieur par interféron [IFN] or peginterféron alfa [peg-IFN] avec ou sans ribavirine (RBV) ou qui présentaient une intolérance au traitement antérieur).
* EBR = elbasvir 50 mg ; GZR = grazoprevir 100 mg ; EBR/GZR = co-administrés en association à dose fixe ; EBR + GZR = co-administrés sous forme d'agents uniques distincts.
† La RBV était administrée à une dose quotidienne totale de 800 mg à 1 400 mg en fonction du poids (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
‡ En échec à un traitement antérieur par le bocéprévir, le télaprévir ou le siméprévir en association avec peg-IFN + RBV.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal dans toutes les études, et était définie par un taux d'ARN-VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ : 15 ARN-VHC UI/mL excepté dans C-WORTHY et C-SCAPE [25 ARN-VHC UI/mL]) 12 semaines après l'arrêt du traitement (RVS12).
Parmi les patients infectés par le génotype 1b/1-autre, l'âge médian était de 55 ans (intervalle : 22 à 82) ; 61 % étaient des hommes ; 60 % étaient blancs ; 20 % étaient noirs ou afro-américains ; 6 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 82 % des patients étaient naïfs de traitement ; 18 % des patients étaient préalablement traités ; l'indice de masse corporelle moyen était de 26 kg/m2 ; 64 % avaient un taux d'ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l'inclusion ; 22 % étaient cirrhotiques ; 71 % étaient porteurs d'allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 18 % présentaient une co-infection par le VHC et le VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1b, traités par elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : RVS chez les patients1 infectés par le génotype 1b†
| Caractéristiques à l'inclusion | RVS |
|
| EBR avec GZR pendant 12 semaines (N=312) |
| RVS globale | 96% (301/312) |
| Résultats chez les patients sans RVS | |
| Echec virologique sous traitement* | 0% (0/312) |
| Rechute | 1% (4/312) |
| Autre‡ | 2% (7/312) |
| RVS en fonction du statut cirrhotique | |
| Non-cirrhotique | 95% (232/243) |
| Cirrhotique | 100% (69/69) |
† Inclut quatre patients présentant les sous-types du génotype 1 autres que 1a ou 1b.
ɸInclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C- SURFER.
* Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
‡ « Autre » inclut les patients ayant arrêté en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
Parmi les patients infectés par le génotype 1a, l'âge médian était de 54 ans (intervalle : 19 à 76) ; 71 % étaient des hommes ; 71 % étaient blancs ; 22 % étaient noirs ou afro-américains ; 9 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 74 % des patients étaient naïfs de traitement ; 26 % des patients étaient préalablement traités ; l'indice de masse corporelle moyen était de 27 kg/m2 ; 75 % avaient un taux d'ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l'inclusion ; 23 % étaient cirrhotiques ; 72 % étaient porteurs d'allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 30 % présentaient une co-infection VHC/VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1a, traités soit par elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant 16 semaines sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10 : RVS chez les patients1 infectés par le génotype 1a
| Caractéristiques à l'inclusion | RVS | |
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| EBR avec GZR | EBR avec GZR + RBV |
|
| 12 semaines | 16 semaines |
|
| N=519 | N=58 |
| RVS globale | 93% (483/519) | 95% (55/58) |
| Résultats chez les patients sans RVS | ||
| Echec virologique sous traitement* | 1% (3/519) | 0% (0/58) |
| Rechute | 4% (23/519) | 0% (0/58) |
| Autre‡ | 2% (10/519) | 5% (3/58) |
| RVS en fonction du statut cirrhotique | ||
| Non-cirrhotique | 93% (379/408) | 92% (33/36) |
| Cirrhotique | 94% (104/111) | 100% (22/22) |
| RVS en fonction de la présence des polymorphismes de la NS5A associés à une résistance à l'inclusion†§ | ||
| Absence | 97% (464/476) | 100% (51/51) |
| Présence | 53% (16/30) | 100% (4/4) |
| RVS en fonction de la charge virale à l'inclusion (ARN-VHC) | ||
| <=800 000 UI/mL | 98% (135/138) | 100% (9/9) |
| >800 000 UI/mL | 91% (348/381) | 94% (46/49) |
ɸ Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C- SURFER.
* Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
‡ « Autre » inclut les patients ayant arrêté en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
† Inclut les patients avec des données de séquençage disponibles à l'inclusion et qui soit obtenaient une RVS12 soit présentaient un critère d'échec virologique.
§ Polymorphismes de la NS5A du GT1a : M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, et Y93C/H/N.
Parmi les patients infectés par le génotype 4, l'âge médian était de 51 ans (intervalle : 28 à 75) ; 66 % étaient des hommes ; 88 % étaient blancs ; 8 % étaient noirs ou afro-américains ; 11 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 77 % des patients étaient naïfs de traitement ; 23 % des patients étaient préalablement traités ; l'indice de masse corporelle moyen était de 25 kg/m2 ; 56 % avaient un taux d'ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l'inclusion ; 22 % étaient cirrhotiques ; 73 % étaient porteurs d'allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 40 % présentaient une co-infection VHC/VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 4, traités soit par elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant 16 semaines sont présentés dans le tableau 11.
Tableau 11 : RVS chez les natients1 infectés nar le génotvne 4
| Caractéristiques à l'inclusion | RVS | |
|
| EBR avec GZR | EBR avec GZR + RBV |
|
| 12 semaines | 16 semaines |
|
| N=65 | N=8 |
| RVS globale | 94% (61/65) | 100% (8/8) |
| Résultats chez les patients sans RVS | ||
| Echec virologique sous traitement * | 0% (0/65) | 0% (0/8) |
| Rechute † | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| Autre ‡ | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| RVS en fonction du statut cirrhotique | ||
| Non-cirrhotique § | 96% (51/53) | 100% (4/4) |
| Cirrhotique | 83% (10/12) | 100% (4/4) |
| RVS en fonction de la charge virale à l'inclusion (ARN-VHC) | ||
| <=800 000 UI/mL‡ | 93% (27/29) | 100% (3/3) |
| >800 000 UI/mL† | 94% (34/36) | 100% (5/5) |
1 Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE et C-SCAPE.
* Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
t Les deux patients rechuteurs avaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion > 800 000 UI / mL.
1 Les deux patients qui n'ont pas obtenu de RVS pour des raisons autres que l'échec virologique avaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion <= 800 000 UI/mL.
§ Inclut 1 patient pour lequel le statut cirrhotique était « inconnu » dans l'étude C-SCAPE.
Étude clinique chez des patients présentant une HCC de génotype 1 atteints d'une maladie rénale chronique avancée
Dans l'étude C-SURFER, une RVS globale a été obtenue chez 94 % (115/122) des patients recevant EBR + GZR pendant 12 semaines.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ZEPATIER dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Absorption
Après administration d'elbasvir/grazoprevir chez des patients infectés par le VHC, le temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) médian est de 3 heures pour l'elbasvir (intervalle : 3 à 6 heures) et de 2 heures pour le grazoprevir (intervalle : 30 minutes à 3 heures).
Par rapport à l'administration à jeun, l'administration d'une dose unique d'elbasvir/grazoprevir avec un repas riche en graisses (900 kcal, 500 kcal d'origine lipidique) chez des volontaires sains a entraîné des diminutions de l'ASC0-inf et de la Cmax de l'elbasvir d'environ 11 % et 15 % respectivement et des augmentations de l'ASC0.inf et de la Cmax du grazoprevir d'environ 1,5 fois et 2,8 fois respectivement. Ces différences dans l'exposition à l'elbasvir et au grazoprevir ne sont pas cliniquement significatives ; par conséquent, elbasvir/grazoprevir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les propriétés pharmacocinétiques de l'elbasvir sont comparables chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VHC. Après administration par voie orale, les expositions au grazoprevir sont environ deux fois plus élevées chez les patients infectés par le VHC que chez les volontaires sains. Sur la base de la modélisation de pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC non cirrhotiques, la moyenne géométrique de l'ASC0-24 et de la Cmax à l'état d'équilibre de l'elbasvir à la dose de 50 mg étaient respectivement de 2 180 nM^h et 137 nM, et celles du grazoprevir à la dose de 100 mg étaient respectivement de 1 860 nM^h et 220 nM. Après administration une fois par jour d'elbasvir/grazoprevir chez des patients infectés par le VHC, les concentrations à l'état d'équilibre d'elbasvir et de grazoprevir étaient atteintes en 6 jours environ.
Distribution
L'elbasvir et le grazoprevir sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99,9 % et 98,8 % respectivement). L'elbasvir et le grazoprevir sont liés à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une atteinte rénale ou hépatique.
Élimination
La moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (coefficient de variation de la moyenne géométrique en %) est d'environ 24 (24 %) heures pour l'elbasvir 50 mg et d'environ 31 (34 %) heures pour le grazoprevir 100 mg chez les patients infectés par le VHC.
Biotransformation
L'elbasvir et le grazoprevir sont éliminés en partie par métabolisme oxydatif, induit essentiellement par le CYP3A. Il n'a pas été détecté de métabolites circulants de l'elbasvir ou du grazoprevir dans le plasma humain.
Excrétion
La voie fécale est la principale voie d'élimination de l'elbasvir et du grazoprevir ; la quasi-totalité de la dose radiomarquée (> 90 %) est récupérée dans les fèces, l'élimination dans les urines représentant moins de 1 % de la dose.
Linéarité/non-linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de l'elbasvir sont à peu près dose-proportionnels dans l'éventail de doses de 5 à 100 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du grazoprevir augmentent de façon plus que dose-proportionnelle pour des doses allant de 10 à 800 mg une fois par jour chez les patients infectés par le VHC.
Pharmacocinétique chez les populations particulières
Insuffisance rénale
Chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) qui n'étaient pas sous dialyse, les valeurs des ASC de l'elbasvir et du grazoprevir étaient augmentées de respectivement 86% et 65% par rapport aux sujets non infectés par le VHC ayant une fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Chez les sujets non infectés par le VHC atteints d'insuffisance rénale sévère sous dialyse, les valeurs des ASC de l'elbasvir et du grazoprevir n'étaient pas modifiées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations d'elbasvir n'étaient pas quantifiables dans les échantillons de dialysat. Moins de 0,5 % de la dose de grazoprevir a été récupéré dans le dialysat après une séance de dialyse de 4 heures.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC, l'ASC de l'elbasvir et du grazoprevir étaient plus élevées respectivement de 25 % et de 10 % chez les patients sous dialyse et respectivement de 46 % et de 40 % chez les patients non dialysés atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport à la valeur de l'ASC de l'elbasvir et du grazoprevir chez les patie nts ne présentant pas d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets non-infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique légère (Child-Pugh A [CPA], score de 5 ou 6), l'ASC0.inf de l'elbasvir a diminué de 40 % et l'ASC0-24 à l'état d'équilibre du grazoprevir a augmenté de 70 % par rapport aux sujets sains appariés.
Chez les sujets non infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique modérée (Child-Pugh B [CP-B], score de 7 à 9) et une atteinte hépatique sévère (Child-Pugh C [CP-C], score de 10 à 15), l'ASC de l'elbasvir a diminué respectivement de 28 % et de 12 % tandis que l'ASC0_24 à l'état d'équilibre du grazoprevir est augmentée respectivement de 5 fois et de 12 fois par rapport aux sujets sains appariés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).
Les analyses PK de population des patients infectés par le VHC dans les études de phases II et III ont démontré que l'ASC0-24 du grazoprevir à l'état d'équilibre a augmenté d'environ 65% chez les patients infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée (toutes avec CP-A) par rapport aux patients infectés par le VHC non cirrhotiques, alors que l'ASC de l'elbasvir à l'état d'équilibre était similaire dans les deux populations (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique d'elbasvir/grazoprevir chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Sujets âgés
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l'elbasvir et du grazoprevir sont plus élevées de respectivement 16 % et 45 % chez les sujets âgés de 65 ans et plus par rapport aux sujets de moins de 65 ans. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose d'elbasvir/grazoprevir en fonction de l'âge n'est recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Sexe
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l'elbasvir et du grazoprevir sont plus élevées de respectivement 50 % et 30 % chez les femmes par rapport aux hommes. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose d'elbasvir/grazoprevir en fonction du sexe n'est recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Poids/IMC
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, il n'a pas été observé d'effet du poids sur la pharmacocinétique de l'elbasvir. L'ASC estimée du grazoprevir est plus élevée de 15 % chez un sujet pesant 53 kg comparé à un sujet pesant 77 kg. Cette modification n'est pas cliniquement pertinente pour le grazoprevir. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d'elbasvir/grazoprevir en fonction du poids ou de l'IMC n'est recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Race/Origine ethnique
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l'elbasvir et du grazoprevir sont plus élevées de respectivement 15 % et 50 % chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets blancs. Les estimations de pharmacocinétique de population de l'exposition à l'elbasvir et au grazoprevir étaient comparables entre les sujets blancs et les sujets noirs/afro-américains. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose d'elbasvir/grazoprevir en fonction de la race ou du groupe ethnique n'est recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation:
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité jusqu'à utilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Les comprimés sont conditionnés en boîte contenant deux (2) pochettes en carton. Chaque pochette en carton contient deux plaquettes en aluminium de 7 comprimés, soit 28 comprimés au total.