Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Genvoya 150/150/200/10 mg est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (30).
Mis en vente en pharmacie le 19/11/2015 par GILEAD SCIENCES au prix de 882,16€.

À propos

Principes actifs

Elvitégravir
Cobicistat
Emtricitabine
Ténofovir alafénamide

Excipients

Noyau :
Lactose
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Silice dioxyde
Sodium laurylsulfate (E487)
Magnésium stéarate (E572)
Pelliculage :
Polyvinylique alcool
Titane dioxyde (E171)
Polyéthylèneglycol
Talc (E553b)
Indigotine (E132)
Fer oxyde (E172)

Classification ATC

anti-infectieux generaux à usage systémique
- antiviraux à usage systémique
  - antiviraux a action directe
    - antiviraux pour le traitement des infections hiv en association
      - emtricitabine, ténofovir alafénamide, elvitégravir, cobicistat

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Infection par le VIH

Indications thérapeutiques

Genvoya est indiqué pour le traitement des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de toute mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, à l'emtricitabine ou au ténofovir (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Co-administration de Genvoya avec les médicaments suivants, en raison du risque potentiel d'effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital, ou de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle à Genvoya (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) :

• antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques : alfuzosine

• antiarythmiques : amiodarone, quinidine

• anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

• antimycobactériens : rifampicine

• dérivés de l'ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine

• agents de motilité gastro-intestinale : cisapride

• produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

• inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine

• neuroleptiques : pimozide

• inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

• sédatifs/hypnotiques : midazolam par voie orale, triazolam

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg

Un comprimé à prendre une fois par jour avec de la nourriture.

Si le patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Genvoya dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Genvoya et s'en aperçoit plus de 18 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Genvoya, il doit prendre un autre comprimé.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose de Genvoya n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de Genvoya n'est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 30 mL/min.

Le traitement par Genvoya ne doit pas être initié chez les patients présentant une ClCr estimée < 30 mL/min car aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Genvoya chez cette population (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Le traitement par Genvoya doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de Genvoya n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Genvoya n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) ; par conséquent, l'utilisation de Genvoya n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Genvoya chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant < 35 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Genvoya doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué, écrasé ou coupé.

Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur verte, de 19 mm x 8,5 mm de dimensions, portant, sur une face, l'inscription « GSI » et « 510 » sur l'autre face.

Mises en garde et précautions d'emploi

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l'efficacité de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite C (VHC) n'ont pas été établies. Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB), mais son efficacité clinique contre ce virus est en cours d'évaluation et n'est pas encore totalement établie.

L'arrêt du traitement par Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Genvoya doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement.

Genvoya ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le VHB.

Maladie hépatique

La sécurité et l'efficacité de Genvoya chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n'ont pas été établies.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé(e).

Lipémie et glycémie

Des augmentations des taux de lipides sanguins et de la glycémie peuvent être observées au cours du traitement antirétroviral. Ces modifications pourraient être liées en partie au traitement lui-même (p. ex., augmentations de la lipémie et inhibiteurs de protéase [IP]) et en partie à la maladie et au mode de vie. Pour le suivi de la lipémie et de la glycémie, il conviendra de se référer aux recommandations en vigueur pour le traitement de l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques et glycémiques devront être pris en charge de manière appropriée sur le plan clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et traités par une association d'antirétroviraux, y compris l'emtricitabine, des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été signalés. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. À titre d'exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible sous Genvoya ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Néphrotoxicité

Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l'exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Co-administration d'autres médicaments

Certains médicaments ne doivent pas être co-administrés avec Genvoya (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Autres médicaments antirétroviraux

Genvoya ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Impératifs en matière de contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 µg d'éthinylestradiol et le norgestimate, comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement). L'effet de la co-administration de Genvoya avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.

Excipients

Genvoya contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

L'utilisation de Genvoya doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée avec Genvoya ou ses composants chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de Genvoya chez la femme enceinte. Cependant, un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir, du cobicistat ou de l'emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilité, la gestation, le développement foetal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir alafénamide n'ont mis en évidence aucun effet délétère du ténofovir alafénamide sur la fertilité, la gestation ou le développement foetal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Genvoya ne doit être utilisé lors de la grossesse que si les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques potentiels pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si l'elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Genvoya ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité lors de l'utilisation de Genvoya chez l'homme. Lors des études effectuées chez l'animal, aucun effet de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'a été observé sur les indices d'accouplement ou de fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Genvoya ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments antirétroviraux. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres agents antirétroviraux (dont les IP et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI]) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Genvoya ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB.

Elvitégravir

L'elvitégravir est principalement métabolisé par le CYP3A et les médicaments induisant ou inhibant le CYP3A peuvent altérer l'exposition à l'elvitégravir. La co-administration de Genvoya avec des médicaments induisant le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'elvitégravir et une réduction de l'effet thérapeutique de Genvoya (voir « Utilisations concomitantes contre-indiquées » et rubrique Contre-indications). L'elvitégravir peut potentiellement induire le CYP2C9 et/ou les enzymes uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT). Par conséquent, il est susceptible de provoquer une diminution de la concentration plasmatique des substrats de ces enzymes.

Cobicistat

Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome, dans une moindre mesure. Les médicaments inhibant le CYP3A peuvent réduire la clairance du cobicistat, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques du cobicistat.

Les médicaments dont le métabolisme dépend largement du CYP3A et qui sont fortement soumis à l'effet de premier passage sont ceux dont l'exposition risque le plus de connaître d'importantes augmentations en cas de co-administration avec le cobicistat (voir « Utilisations concomitantes contre- indiquées » et rubrique Contre-indications).

Le cobicistat est un inhibiteur des transporteurs suivants : glycoprotéine P (P-gp), protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La co-administration avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits.

Emtricitabine

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque d'interactions liées au CYP, impliquant l'emtricitabine, avec d'autres médicaments est faible.

La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de l'emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l'emtricitabine.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la BCRP. Les médicaments altérant fortement l'activité de la P-gp et de la BCRP peuvent provoquer des modifications de l'absorption du ténofovir alafénamide. Cependant, lors de la co-administration avec le cobicistat contenu dans Genvoya, une inhibition quasi-maximale de la P-gp par le cobicistat est atteinte, ce qui augmente la disponibilité du ténofovir alafénamide jusqu'à des niveaux d'exposition comparables à ceux obtenus avec 25 mg de ténofovir alafénamide administrés seuls. Par conséquent, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition au ténofovir alafénamide après administration de Genvoya conjointement à un autre inhibiteur de la P-gp (kétoconazole, p. ex.) n'est attendu. Il n'est pas connu si la co-administration de Genvoya et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (fébuxostat, p. ex.) est susceptible d'augmenter l'exposition systémique au ténofovir. Les études d'interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque d'interactions liées au CYP, impliquant le ténofovir alafénamide, avec d'autres médicaments est faible. Le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur du CYP3A4. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat de l'OATP. Les inhibiteurs de l'OATP et de la BCRP comprennent la ciclosporine.

Utilisations concomitantes contre-indiquées

La co-administration de Genvoya avec certains médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut être associé à un risque potentiel d'effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital tels que : vasospasme ou ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l'ergotamine ou l'ergométrine par ex.), myopathie, notamment rhabdomyolyse (avec la simvastatine ou la lovastatine par ex.), sédation prolongée ou accrue, ou dépression respiratoire (avec le midazolam par voie orale ou le triazolam par ex.). La co-administration de Genvoya avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A, comme l'amiodarone, la quinidine, le cisapride, le pimozide, l'alfuzosine et le sildénafil utilisé dans l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

La co-administration de Genvoya et de certains médicaments inducteurs du CYP3A, comme le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte d'effet thérapeutique, et le développement de résistance (voir rubrique Contre-indications).

Autres interactions

Le cobicistat et le ténofovir alafénamide ne sont pas des inhibiteurs de l'UGT1A1 humaine in vitro. Il n'est pas connu si le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide sont des inhibiteurs des autres enzymes UGT.

Les interactions entre les composants de Genvoya et les autres médicaments pouvant potentiellement faire l'objet d'une administration concomitante sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Genvoya ou les composants de Genvoya (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide) administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Genvoya.

Tableau 1 : interactions entre les composants individuels de Genvoya et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments. Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la C_max,la C_min¹	Recommandation concernant la co-administration avec Genvoya
*ANTI-INFECTIEUX*
Antifongiques
Kétoconazole (200 mg 2x/jour)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)²	Elvitégravir : ASC : ↑ 48 % C_min : ↑ 67 % C_max : ↔ Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de co-administration avec Genvoya.	Quand le kétoconazole est administré avec Genvoya, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration.
Itraconazole³ Voriconazole³ Posaconazole³ Fluconazole	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations d'itraconazole, de fluconazole et de posaconazole peuvent augmenter en cas de co- administration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de co-administration avec Genvoya.	La co-administration avec Genvoya doit faire l'objet d'une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Genvoya, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier l'utilisation concomitante du voriconazole et de Genvoya.

Antimycobactériens
Rifabutine (150 mg un jour sur deux)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)	La co-administration de rifabutine, un puissant inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. Rifabutine : ASC : ↔ C_min ^:↔ C_max : ↔ 25-O-désacétyl-rifabutine ASC : ↑ 525 % C_min : ↑ 394 % C_max : ↑ 384 % Elvitégravir : ASC : ↓21 % C_min : ↓ 67 % C_max : ↔ Cobicistat : ASC : ↔ C_min : ↓ 66 % C_max : ↔	La co-administration de Genvoya et de rifabutine n'est pas recommandée. S'il est nécessaire de les associer, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine, à administrer à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi). Comme une augmentation de l'exposition à la desacétyl- rifabutine est à prévoir, une surveillance accrue s'impose pour pouvoir repérer d'éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, notamment une neutropénie ou une uvéite. Aucune étude portant sur des doses inférieures de rifabutine n'a été réalisée. Il faut garder à l'esprit qu'il est possible qu'une dose de 150 mg deux fois par semaine ne permette pas une exposition optimale à la rifabutine et provoque un risque de résistance à la rifamycine et d'échec thérapeutique.
Médicaments anti-virus de l'hépatite C
Télaprévir (750 mg 3x/jour)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)⁴	Télaprévir : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max : ↔ Elvitégravir : ASC : ↔ C_min : ↑ 29 % C_max : ↔ Cobicistat : ASC : ↔ C_min : ↑ 232 % C_max : ↔	La co-administration avec le télaprévir est susceptible d'avoir un effet défavorable sur l'activation intracellulaire et l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide ; par conséquent, la co-administration de Genvoya et du télaprévir n'est pas recommandée.






Lédipasvir (90 mg 1x/jour)/ Sofosbuvir (400 mg 1x/jour)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)/ Emtricitabine (200 mg 1x/jour)/ Ténofovir alafénamide (10 mg 1x/jour)	Lédipasvir : ASC : ↑ 79 % C_min : ↑ 93 % C_max: ↑ 65 % Sofosbuvir : ASC : ↑ 47 % C_min : NA C_max : ↑ 28 % Métabolite du sofosbuvir GS-566500 : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max : ↔ Métabolite du sofosbuvir GS-331007 : ASC : ↑ 48 % C_min : ↑ 66 % C_max : ↔ Elvitégravir : ASC : ↔ C_min : ↑ 46 % C_max : ↔ Cobicistat : ASC : ↑ 53 % C_min : ↑ 225 % C_max : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max : ↔ Ténofovir alafénamide : ASC : ↔ C_min : NA C_max : ↔	Aucune adaptation de la posologie du lédipasvir/sofosbuvir et de Genvoya n'est requise en cas de co-administration.





Bocéprévir	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée.	La co-administration avec le bocéprévir est susceptible d'avoir un effet défavorable sur l'activation intracellulaire et l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide ; par conséquent, la co-administration de Genvoya et du bocéprévir n'est pas recommandée.
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de clarithromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co-administration de Genvoya.	La posologie de la clarithromycine doit être définie en fonction de la ClCr du patient, en tenant compte de l'effet du cobicistat sur la ClCr et la créatinine sérique (voir rubrique Effets indésirables). Patients présentant une ClCr supérieure ou égale à 60 mL/min : aucune adaptation de la posologie de la clarithromycine n'est nécessaire. Patients présentant une ClCr comprise entre 30 mL/min et 60 mL/min : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.

Télithromycine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de télithromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co-administration de Genvoya.	Une surveillance clinique est recommandée en cas de co- administration avec Genvoya.
*ANTICONVULSIVANTS*
Carbamazépine (200 mg 2x/jour)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)	La co-administration de carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat. Elvitégravir : ASC : ↓ 69 % C_min : ↓ 97 % C_max : ↓ 45 % Cobicistat : ASC : ↓ 84 % C_min : ↓ 90 % C_max : ↓ 72 % Carbamazépine : ASC : ↑ 43 % C_min : ↑ 51 % C_max : ↑ 40 % Carbamazépine-10,11-époxyde : ASC : ↓ 35 % C_min : ↓ 41 % C_max : ↓ 27 %	La carbamazépine diminue les concentrations plasmatiques de l'elvitégravir et du cobicistat, ce qui peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique, ainsi qu'à l'apparition d'une résistance. La co-administration de Genvoya avec la carbamazépine est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
*GLUCOCORTICOÏDES*
Corticostéroïdes inhalés/administrés par voie nasale
Fluticasone	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. L'utilisation concomitante de propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale et de Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de fluticasone et, par conséquent, une diminution des concentrations sériques de cortisol.	Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Genvoya.
*ANTIACIDES*
Suspension antiacide contenant du magnésium/de l'aluminium (dose unique de 20 mL)/ Elvitégravir (dose unique de 50 mg)/ Ritonavir (dose unique de 100 mg)	Elvitégravir (administration de la suspension antiacide après ± 2 heures) : ASC : ↔ C_min ^: ↔ C_max : ↔ Elvitégravir (administration simultanée) : ASC : ↓ 45 % C_min : ↓ 41 % C_max : ↓ 47 %	Avec les antiacides, les concentrations plasmatiques d'elvitégravir sont diminuées en raison de la complexation qui a lieu dans le tractus gastro-intestinal et non des modifications du pH gastrique. Il est recommandé de laisser un intervalle d'au moins 4 heures entre la prise d'antiacides et la prise de Genvoya. Pour obtenir des renseignements sur les autres agents antiacides (par exemple, antagonistes des récepteurs H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons), référez-vous à « Études menées avec d'autres médicaments »
*COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES*
Compléments multivitaminés	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée.	Un effet de complexation cationique de l'elvitégravir ne pouvant être exclu lors de la co- administration de Genvoya avec des compléments multivitaminés, il est recommandé d'espacer l'administration de Genvoya et celle des compléments multivitaminés d'au moins 4 heures.
*ANTIDIABÉTIQUES ORAUX*
Metformine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Le cobicistat exerce une inhibition réversible sur MATE1 et les concentrations de metformine peuvent augmenter en cas de co-administration avec Genvoya.	Il est recommandé de surveiller attentivement le patient et d'adapter la posologie de la metformine chez les patients sous Genvoya.
*ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES*
Méthadone (80 - 120 mg)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)	Méthadone : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max _: ↔ Cobicistat : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max _: ↔ Elvitégravir : ASC : ↔ C_min :↔ C_max _: ↔	Aucune adaptation de la posologie de la méthadone n'est nécessaire.


Buprénorphine /Naloxone (16/4 à 24/6 mg)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)	Buprénorphine : ASC : ↑ 35 % C_min : ↑ 66 % C_max : ↑ 12 % Naloxone : ASC : ↓28 % C_max : ↓ 28 % Cobicistat : ASC : ↔ C_min _: ↔ C_max: ↔ Elvitégravir : ASC : ↔ C_min ^:↔ C_max _: ↔	Aucune adaptation de la posologie de l'association buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.



*CONTRACEPTIFS ORAUX*
Norgestimate (0,180/0,215 mg 1x/jour)/ Éthinylestradiol (0,025 mg 1x/jour)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)⁴	Norgestimate : ASC : ↑ 126 % C_min : ↑ 167 % C_max : ↑ 108 % Éthinylestradiol : ASC : ↓ 25 % C_min : ↓ 44 % C_max : ↔ Elvitégravir : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max : ↔	La co-administration de Genvoya et d'un contraceptif hormonal doit se faire avec prudence. Le contraceptif hormonal doit contenir au moins 30 µg d'éthinylestradiol, ainsi qu'un progestatif, le norgestimate, ou les patientes doivent utiliser une autre méthode de contraception fiable (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement). Les effets à long terme d'augmentations importantes de l'exposition à la progestérone ne sont pas connus. L'effet de la co-administration de Genvoya avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.
*ANTIARYTHMIQUES*
Digoxine (dose unique de 0,5 mg)/ Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg)	Digoxine : ASC : ↔ C_max : ↑ 41 %	Il est recommandé de surveiller les taux de digoxine lorsque la digoxine est associée à Genvoya.
Disopyramide Flécaïnide Lidocaïne systémique Méxilétine Propafénone	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration avec Genvoya.
*ANTIHYPERTENSEURS*
Métoprolol Timolol	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de béta- bloquants peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose si ces agents sont co-administrés avec Genvoya.



Amlodipine Diltiazem Félodipine Nicardipine Nifédipine Vérapamil	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations d'inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec Genvoya.
*ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE*
Bosentan	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. La co-administration avec Genvoya peut provoquer une diminution de l'exposition à l'elvitégravir et/ou au cobicistat, une perte de l'effet thérapeutique et l'apparition de résistance.	L'utilisation d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline peut être envisagée.
*ANTICOAGULANTS*
Warfarine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de co-administration avec Genvoya.	Une surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée en cas de co-administration avec Genvoya. La surveillance de l'INR doit être poursuivie pendant les premières semaines suivant l'arrêt du traitement par Genvoya.
Dabigatran	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de dabigatran peuvent augmenter en cas de co-administration avec Genvoya.	Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran est co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à l'exposition accrue au dabigatran.
*BÉTA-AGONISTES INHALÉS*
Salmétérol	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. La co-administration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de salmétérol, laquelle est associée à un risque potentiel d'effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital.	L'administration concomitante de salmétérol et de Genvoya n'est pas recommandée.
*INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE*
Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)/ Elvitégravir (150 mg 1x/jour)/ Cobicistat (150 mg 1x/jour)	Elvitégravir : ASC : ↔ C_min ^:↔ C_max _: ↔ Rosuvastatine : ASC :↑ 38 % C_min : NA C_max : ↑ 89 %	Les concentrations de rosuvastatine augmentent de façon transitoire lorsqu'elle est co-administrée avec de l'elvitégravir et du cobicistat. Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie lorsque la rosuvastatine est administrée en association avec Genvoya.
Atorvastatine Pitavastatine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations d'atorvastatine et de pitavastatine peuvent augmenter en cas de co- administration avec de l'elvitégravir et du cobicistat.	La co-administration d'atorvastatine avec Genvoya n'est pas recommandée. Si l'utilisation d'atorvastatine est jugée absolument nécessaire, la dose d'atorvastatine la plus faible possible doit être administrée, sous étroite surveillance de la sécurité. Des précautions sont nécessaires lorsque Genvoya est administré en association avec de la pitavastatine.

Pravastatine Fluvastatine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de ces inhibiteurs de la HMG Co-A réductase devraient augmenter de façon transitoire en cas de coadministration avec de l'elvitégravir et du cobicistat.	Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie lorsqu'ils sont administrés en association avec Genvoya.
Lovastatine Simvastatine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée.	La co-administration de Genvoya et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
*INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)*
Sildénafil Tadalafil Vardénafil	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et de tadalafil qui peut être à l'origine d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5.	La co-administration de Genvoya et de sildénafil, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée. Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Genvoya est administré en association avec du tadalafil, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire. Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d'utiliser les doses suivantes en cas de co- administration avec Genvoya : une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures, de vardénafil inférieure ou égale à 2,5 mg en 72 heures ou de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures.
*ANTIDÉPRESSEURS*
Sertraline (dose unique de 50 mg)/ Genvoya (150/150/200/10 mg 1x/jour)	Elvitégravir : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max _: ↔ Ténofovir alafénamide : ASC : ↔ C_min ^: ↔ C_max _: ↔ Sertraline : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max _: ↔	Les concentrations de sertraline ne sont pas modifiées lors de sa co-administration avec Genvoya. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas de co-administration.




Antidépresseurs tricycliques (ATC) Trazodone Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Escitalopram	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations des antidépresseurs peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Il est recommandé de faire un dosage précis de l'antidépresseur et de surveiller sa réponse.
*IMMUNOSUPPRESSEURS*
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Une surveillance thérapeutique est recommandée en cas de co-administration avec Genvoya.
*SÉDA TIFS/HYPNOTIQUES*
Buspirone Clorazépate Diazépam Estazolam Flurazépam Lorazépam Triazolam Zolpidem	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. Le triazolam est principalement métabolisé par le CYP3A. La co-administration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament, laquelle peut être associée à un risque d'effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Les concentrations des autres benzodiazépines, y compris le diazépam, peuvent augmenter en cas d'administration avec Genvoya. Compte tenu des voies d'élimination non liées au CYP pour le lorazépam, aucun effet sur les concentrations plasmatiques n'est attendu en cas de co-administration avec Genvoya.	L'administration de triazolam est contre-indiquée chez les patients sous Genvoya (voir rubrique Contre-indications). Dans le cas d'autres sédatifs/hypnotiques, il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller leur concentration.







Midazolam par voie orale (dose unique de 2,5 mg)/ Ténofovir alafénamide (25 mg 1x/jour) Midazolam administré par voie intraveineuse (dos unique de 1 mg)/ Ténofovir alafénamide (25 mg 1x/jour)	Midazolam : ASC : ↔ C_max : ↔ Le midazolam est principalement métabolisé par le CYP3A. En raison de la présence de cobicistat, la co- administration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament, laquelle peut être associée à un risque d'effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital.	L'administration de midazolam par voie orale est contre-indiquée chez les patients sous Genvoya (voir rubrique Contre-indications).
*ANTIGOUTTEUX*
Colchicine	Interaction avec les composants de Genvoya non étudiée. La co-administration avec Genvoya peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament.	Il peut être nécessaire de réduire la dose de colchicine. Genvoya ne doit pas être co-administré avec de la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

NA = non applicable

¹ Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.

² Ces études ont été réalisées avec de l'elvitégravir boosté par le ritonavir.

³ Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires pourraient être attendues/prédites.

⁴ Cette étude a été menée avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.

Études menées avec d'autres médicaments

Selon les études d'interactions médicamenteuses menées avec Genvoya ou les composants de Genvoya, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou n'est à prévoir entre les composants de Genvoya et les médicaments suivants : entécavir, famciclovir, ribavirine, famotidine et oméprazole.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2 396 patients ont reçu Genvoya. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques étaient des nausées (10 %), des diarrhées (7 %) et des céphalées (6 %) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 menées chez des patients adultes naïfs de tout traitement, sur 48 semaines).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tableau 2 : liste des effets indésirables

Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent :	anémie¹
Affections psychiatriques
Fréquent :	rêves anormaux
Peu fréquent :	dépression²
Affections du système nerveux
Fréquent :	céphalées, sensations vertigineuses
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	nausées
Fréquent :	diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, flatulences
Peu fréquent :	dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :	rash
Peu fréquent :	angioedème^1,3, prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :	fatigue

¹Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Genvoya, mais il a été identifié lors d'études cliniques ou après commercialisation pour l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux^.

² Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Genvoya, mais il a été identifié lors d'études cliniques avec l'elvitégravir en association avec d'autres antirétroviraux.

³ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation de l'emtricitabine mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes, ou lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH avec l'emtricitabine. La catégorie de fréquence « peu fréquent » a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors de ces études cliniques (n = 1 563).

Description de certains effets indésirables particuliers

Lipémie et glycémie

Des augmentations des taux de lipides sanguins et de la glycémie peuvent être observées au cours du traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Modifications de la créatinine sérique

Le cobicistat augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Au cours des études cliniques menées avec Genvoya, des augmentations de la créatinine sérique se sont produites pendant les 2 premières semaines du traitement et se sont stabilisées jusqu'à la semaine 48. Chez les patients naïfs de tout traitement, une modification moyenne de 0,08 ± 0,12 mg/dL (7,0 ± 10,6 µmol/L) par rapport à la valeur à l'initiation du traitement a été observée après 48 semaines de traitement.

Modifications des paramètres biologiques lipidiques

Des augmentations par rapport à l'initiation du traitement ont été observées dans les deux groupes de traitement à la semaine 48 pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun : le cholestérol total, le cholestérol LDL et HDL direct et les triglycérides. L'augmentation médiane de ces paramètres entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été plus importante dans le groupe traité par Genvoya que dans le groupe traité par 150 mg d'elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d'emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (E/C/F/TDF) (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les mesures à jeun du cholestérol total, du cholestérol LDL et HDL direct et des triglycérides). La variation médiane (Q1, Q3) du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 0,1 (-0,3 ; 0,5) dans le groupe traité par Genvoya et de 0,0 (-0,5 ; 0,4) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement).

Population pédiatrique

La sécurité de Genvoya chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, âgés de 12 à < 18 ans, a été évaluée sur 24 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-282-0106). Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par Genvoya a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Autres populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

La sécurité de Genvoya chez 248 patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement (n = 6), ou virologiquement contrôlés (n = 242) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGe_CG] : 30 - 69 mL/min) a été évaluée sur 24 semaines au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0112). Le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui observé chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

La sécurité de Genvoya a été évaluée chez environ 70 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249). Dans cette expérience limitée, le profil de sécurité d'emploi de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB semble être similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

Surdosage

En cas de surdosage le patient devra être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations de toxicité (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement du surdosage de Genvoya repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.

Comme l'elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils puissent être éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'éliminer environ 30 % de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure après la prise de l'emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54 %. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par Genvoya.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR18.

Mécanisme d'action

L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des enzymes du cytochrome P450 (CYP). L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, comme l'elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.

L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B.

Activité antivirale in vitro

L'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont présenté une activité antivirale synergique en culture cellulaire. La synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en présence de cobicistat.

L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50 % (CE₅₀) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (CE₅₀ de 0,53 nM).

Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale contre le VIH-1 détectable et n'a pas d'activité antagoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.

L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les CMSP. Les valeurs de CE₅₀ pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

L'activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE₅₀ du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous- types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Résistance

In vitro

La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir est, le plus souvent, associée aux mutations primaires T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire parmi lesquelles : H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée sur le VIH-1 comportant les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H induites par le raltégravir.

Aucune résistance in vitro ne peut être démontrée avec le cobicistat en raison de son manque d'activité antivirale.

Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.

Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Chez les patients naïfs de traitement

Dans une analyse combinée, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu Genvoya au cours des études GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 et GS-US-292-0102 avec des taux d'ARN du VIH-1 > 400 copies/mL au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. Jusqu'à la semaine 48, l'apparition d'une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide a été observée dans les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 14 pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Genvoya étaient évaluables (7 patients sur 978 [0,7 %]) contre 7 sur 15 des isolats prélevés au moment de l'échec thérapeutique chez les patients du groupe traité par E/C/F/TDF (7 patients sur 925 [0,8 %]). Dans les isolats de VIH-1 issus des 7 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par Genvoya, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 7) et K65R (n = 1) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 1) au niveau de l'intégrase. Dans les isolats de VIH-1 issus des 7 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par E/C/F/TDF, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 7) et K65R (n = 2) au niveau de la TI et E92E/Q (n = 3) et Q148R (n = 2) au niveau de l'intégrase. Tous les isolats de VIH-1 issus des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.

Lors des analyses phénotypiques des patients de la population de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 4 patients sur 14 (29 %) présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir dans le groupe traité par Genvoya, contre les isolats de VIH-1 de 4 patients sur 15 (27 %) dans le groupe traité par E/C/F/TDF ; les isolats de VIH-1 de 6 patients (43 %) présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine dans le groupe traité par Genvoya, contre les isolats de VIH-1 de 5 patients (33 %) dans le groupe traité par E/C/F/TDF ; aucun patient dans aucun des deux groupes n'a présenté d'isolats du VIH-1 avec une sensibilité réduite au ténofovir.

Chez les patients virologiquement contrôlés

Une émergence de résistance du VIH-1 à Genvoya a été observée chez un patient (M184M/I) au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil et un troisième agent (GS-US-292-0109, n = 959).

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés

Les virus résistants à l'elvitégravir montrent divers degrés de résistance croisée au raltégravir, un INSTI, selon le type et le nombre de mutations. Les virus exprimant les mutations T66I/A conservent leur sensibilité au raltégravir, tandis qu'avec la plupart des autres profils de mutations, la sensibilité au raltégravir a été réduite. Les virus exprimant des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ou au raltégravir conservent leur sensibilité au dolutégravir.

Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.

Données cliniques

Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement

Dans les études Gs-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) une fois par jour, soit 150 mg d'elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d'emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 - 76), 85 % étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log₁₀ copies/mL (intervalle : 1,3 - 7,0) et 23 % présentaient des charges virales à l'inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm³ (intervalle : 0 - 1 360) et 13 % présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm³.

Genvoya a atteint le critère de non-infériorité (obtention de < 50 copies d'ARN du VIH-1/mL) par rapport à l'association E/C/F/TDF. Les résultats combinés du traitement à 48 semaines sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48^a,b

	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)
Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL	92 %	90 %
Différence entre les traitements	2,0 % (IC à 95 % : -0,7 % à 4,7 %)
Taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL^c	4 %	4 %
Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48	4 %	6 %
Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient^d	1 %	2 %
Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL^e	2 %	4 %
Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude	1 %	< 1 %
Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le sous-groupe
Âge < 50 ans ≥ 50 ans	716/777 (92 %) 84/89 (94 %)	680/753 (90 %) 104/114 (91 %)
Sexe Masculin Féminin	674/733 (92 %) 126/133 (95 %)	673/740 (91 %) 111/127 (87 %)
Origine ethnique Noire Non noire	197/223 (88 %) 603/643 (94 %)	177/213 (83 %) 607/654 (93 %)
Charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL > 100 000 copies/mL	629/670 (94 %) 171/196 (87 %)	610/672 (91 %) 174/195 (89 %)
Taux de CD4+ à l'inclusion < 200 cellules/mm³ ≥ 200 cellules/mm³	96/112 (86 %) 703/753 (93 %)	104/117 (89 %) 680/750 (91 %)
Taux d'ARN du VIH-1 < 20 copies/mL	84,4 %	84,0 %
Différence entre les traitements	0,4 % (IC à 95 % : -3,0 % à 3,8 %)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤ 100 000 copies/mL, > 100 000 copies/mL et ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/µL, 50 - 199 cellules/µL ou ≥ 200 cellules/µL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).

c Incluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l'interruption.

d Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

e Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

L'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 230 cellules/mm³ chez les patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm³ chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024).

Patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés

Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), FTC/TDF plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) (n = 1 436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et étaient porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des composants de Genvoya avant leur entrée dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 21 - 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm³ (intervalle : 79 - 1 951). Les patients ont été stratifiés selon le traitement précédent. Lors de la sélection, 42 % des patients recevaient un traitement par FTC/TDF plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), 32 % des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26 % des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/TDF.

Le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (tableau 4).

Tableau 4 : résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48^a

	Genvoya (n = 959)	Traitement initial (n = 477)
Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL	97 %	93 %
Différence entre les traitements	4,1 % (IC à 95 % : 1,6 % à 6,7 %, p < 0,001^b)
Taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL^c	1 %	1 %
Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48	2 %	6 %
Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison d'EI ou du décès du patient^d	1 %	1 %
Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL^e	1 %	4 %
Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude	0 %	< 1 %
Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le traitement précédent
EFV/FTC/TDF	96 %	90 %
FTC/TDF plus atazanavir boosté	97 %	92 %
E/C/F/TDF	98 %	97 %

EFV = éfavirenz ; FTC = emtricitabine ; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil ;

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

b La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir boosté ou E/C/F/TDF).

Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe_CG : 30 - 69 mL/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 - 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino- américains. À l'inclusion, 80 patients (33 %) présentaient un DFGe_CG < 50 mL/min et 162 patients présentaient un DFGe_CG ≥ 50 mL/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 mL/min. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm³ (intervalle : 126 - 1 813).

À la semaine 48, 92 % (222/242 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après être passés sous Genvoya. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48.

Modifications des paramètres de la densité minérale osseuse

Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, Genvoya a été associé à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO ; mesurée par analyse DEXA de la hanche et du rachis lombaire) par rapport à E/C/F/TDF après 48 semaines de traitement. De légères améliorations de la DMO ont été notées au bout de 48 semaines après le passage d'un traitement à base de TDF à Genvoya en comparaison au maintien du traitement à base de TDF.

Modifications des paramètres de la fonction rénale

Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, Genvoya a été associé à un impact plus faible sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés par le débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault, le ratio protéinurie/créatininurie et le ratio albuminurie/créatininurie) par comparaison avec E/C/F/TDF après 48 semaines de traitement (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement. Les 50 patients traités par Genvoya pendant 24 semaines étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 44 % étaient de sexe masculin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log₁₀ copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm³ (intervalle : 95 à 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 % à 45 %). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 à l'inclusion > 100 000 copies/mL.

À la semaine 24, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 90 % ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 24 a été de 191 cellules/mm³. Quatre patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 24 ; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Genvoya dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'homme (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après l'administration orale avec de la nourriture chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 4 heures après la prise pour l'elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l'emtricitabine et 1 heure après la prise pour le ténofovir alafénamide. La C_max, l'ASC_tau et la concentration résiduelle (C_rés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) chez des patients infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/mL, 23 ± 7,5 µg•h/mL et 0,45 ± 0,26 µg/mL pour l'elvitégravir, avec lequel on obtient un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport C_rés./CI₉₅ ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La C_max, l'ASC_tau et la C_rés. moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) correspondantes étaient de 1,1 ± 0,40 µg/mL, 8,3 ± 3,8 µg•h/mL et 0,05 ± 0,13 µg/mL pour le cobicistat ; 1,9 ± 0,5 µg/mL, 13 ± 4,5 µg•h/mL et 0,14 ± 0,25 µg/mL pour l'emtricitabine. La C_max et l'ASC_tau moyennes à l'état d'équilibre pour le ténofovir alafénamide étaient respectivement de 0,16 ± 0,08 µg/mL et 0,21 ± 0,15 µg•h/mL.

Pour l'elvitégravir, la C_max et l'ASC ont augmenté de 22 % et 36 % quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56 % et 91 % quand elle était accompagnée d'un repas riche en graisses, par rapport à son administration à jeun. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la C_max (24 %) et de l'ASC (18 %) avec un repas riche en graisses, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'effet booster du cobicistat sur l'elvitégravir. Un repas léger ou riche en graisses n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine. Par rapport à son administration à jeun, l'administration de Genvoya avec un repas léger (~400 kcal, 20 % de lipides) ou un repas riche en graisses (~800 kcal, 50 % de lipides) n'a pas modifié l'exposition globale au ténofovir alafénamide de façon cliniquement significative (ASC environ 15 % et 18 % plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement, par comparaison avec l'administration à jeun).

Distribution

L'elvitégravir est lié à 98 - 99 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/mL et 1,6 µg/mL, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37.

Le cobicistat est lié à 97 - 98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.

La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02 - 200 µg/mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était ~1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était ~4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,01 - 25 µg/mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80 %.

Biotransformation

L'elvitégravir subit un métabolisme principalement oxydatif via le CYP3A et une glucuroconjugaison secondaire via les enzymes UGT1A1/3. Après administration orale de [¹⁴C]-elvitégravir boosté, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant ~94 % de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison sont présents à de très faibles taux- présentant une activité antivirale contre le VIH-1 très inférieure - et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie mineure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [¹⁴C]-cobicistat, 99 % de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.

Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration de [¹⁴C]-emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (~86 %) et les fèces (~14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.

Le métabolisme est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant > 80 % d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF, les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Genvoya aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir plus de 90 % inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. Lors de sa co-administration avec l'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, l'exposition au ténofovir alafénamide n'a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité [¹⁴C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide ayant été l'espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l'acide urique par la suite.

Élimination

Après administration orale de [¹⁴C]-elvitégravir/ritonavir, 94,8 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'excrétion hépatobiliaire de l'elvitégravir, et 6,7 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale médiane de l'elvitégravir après l'administration de l'association E/C/F/TDF est d'environ 12,9 heures.

Après administration orale de [¹⁴C]-cobicistat, 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2 %, dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de l'association E/C/F/TDF est d'environ 3,5 heures et les expositions associées au cobicistat donnent une C_rés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI₉₅ ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage.

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

L'excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure, moins de 1 % de la dose étant éliminée dans les urines. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinent liée au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir boosté par le cobicistat, le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.

L'analyse pharmacocinétique de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur Genvoya a montré que, sur l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide.

L'exposition à l'elvitégravir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir alafénamide atteinte chez 24 patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu Genvoya dans l'étude GS-US-292-0106 a été similaire à l'exposition atteinte chez les adultes naïfs de traitement après l'administration de Genvoya (tableau 5).

Tableau 5 : pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes naïfs de traitement antirétroviral

	Adolescents					Adultes
Genvoya					Genvoya
EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^b	TFV^b	EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^c	TFV^c
ASC_tau (ng•h/mL)	23 840,1 (25,5)	8 240,8 (36,1)^b	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	22 797,0 (34,7)	9 459,1 (33,9)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C_max (ng/mL)	2 229,6 (19,2)	1 202,4 (35,0)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 113,1 (33,7)	1 450,3 (28,4)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
C_tau (ng/mL)	300,8 (81,0)	25,0 (180,0)^d	102,4 (38,9)^b	NA	10,0 (19,6)	287,3 (61,7)	20,6 (85,2)	95,2 (46,7)	NA	10,6 (28,5)

EVG = emtegravir ; COB! = cobicistat ; F TC = emtncitabme ; TAF = fumarate de tenotovir aiatenamide ; TF V = tenotovir NA = sans objet

Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).

a n = 24 adolescents ; n = 19 adultes

b n = 23 adolescents

c n = 539 (TAF) ou 841 (TFV) adultes

d n = 15 adolescents

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvltégravlr, du cobicistat, du ténofovir alafénamide ou du ténofovir n'a été observée entre les sujets en bonne santé et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée > 15 mais < 30 mL/min) dans les études sur l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou sur le ténofovir alafénamide, respectivement. L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (33,7 µg•h/mL) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/mL).

Insuffisance hépatique

L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance modérée et les sujets sains. Aucune adaptation de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique devrait être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et aucune adaptation de la posologie du ténofovir alafénamide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat ou du ténofovir alafénamide n'a pas été étudié.

Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'elvitégravir boosté.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec bouchon de sécurité enfant à vis en polypropylène, recouvert d'un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice et un tampon de polyester.

Le conditionnement suivant est disponible : boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.

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Grossesse et allaitement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

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