Valganciclovir arrow 450 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60

Valganciclovir arrow est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (60) à base de Valganciclovir (450 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 20/08/2016 par ARROW GENERIQUES au prix de 630,80€.

 

À propos

Principes actifs

• Valganciclovir

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Crospovidone (E1202)
• Povidone (E1201)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 400
• Polysorbate 80 (E433)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus

        • valganciclovir

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/08/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Rétinite à CMV liée au SIDA
• Traitement prophylactique de l'infection à CMV en transplantation d'organe solide

Indications thérapeutiques

Valganciclovir Arrow est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Valganciclovir Arrow est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les patients CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Valganciclovir Arrow est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipients listés dans la rubrique Composition.

Du fait de la similarité de structure chimique du valganciclovir à celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Par conséquent, le valganciclovir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir.

Valganciclovir Arrow est contre-indiqué durant l'allaitement ; (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Un traitement par le valganciclovir per os à 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à 5 mg/kg deux fois par jour.

Posologie standard chez les adultes

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV :

Pour les patients présentant une rétinite à CMV active, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir Arrow dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doivent être pris avec des aliments, dans la mesure du possible. Un traitement d'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV :

À la suite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir Arrow dosés à 450 mg) une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave. Cependant, la possibilité d'une résistance virale au médicament devra être envisagée.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV dans la transplantation d'organes solides :

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Arrow dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement doit être initié dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Arrow dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être initié dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Lorsque cela est possible, les comprimés doivent être administrés pendant un repas.

Instructions posologiques particulières

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

La clairance de la créatinine (ml/min) peut être estimée à partir de la valeur de créatinine sérique au moyen des formules suivantes :

(140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])

Chez l'homme =     -----------------------------------------------------------

(72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

 

Chez la femme = 0,85 x valeur chez l'homme.

ClCr (ml/min)	Posologie du valganciclovir Traitement d'attaque	Posologie du valganciclovir Traitement d'entretien - Prophylaxie
≥ 60	900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour	900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour
40 - 59	450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour	450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour
25 - 39	450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour	450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours
10 - 24	450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours	450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine
< 10	Non recommandé	Non recommandé

 

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. Par conséquent, le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques :

La sécurité et l'efficacité de comprimés de valganciclovir n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du valganciclovir n'ont pas été établies dans cette population dans le cadre d'études cliniques adéquates et correctement contrôlées. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation posologique ne peut être établie.

Patients âgés :

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population de patients.

Patients présentant une leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie ou pancytopénie sévère :

Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par le valganciclovir, l'administration de facteurs de croissance hématopoïétique et/ou l'interruption du traitement doivent être envisagées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Le valganciclovir est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec des aliments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Le valganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation des comprimés cassés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Éviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment au savon et à l'eau ; rincer abondamment les yeux à l'eau stérile ou à l'eau courante en l'absence d'eau stérile.

Comprimé pelliculé de forme ovale, biconvexe, de couleur rose, portant en relief la mention « H » sur une face et la mention « 96 » sur l'autre face. La taille est de 16,8 mm x 7,9 mm.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le foetus. Les études chez l'animal ont montré que le ganciclovir est mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène et altère la fertilité chez les femelles. Le valganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, et peut causer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est également probable que le valganciclovir provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques Grossesse et allaitement, Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une myélosuppression et une anémie d'origine centrale, toutes de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par valganciclovir (et ganciclovir). Aucun traitement ne doit être initié si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes est inférieur à 25 000/µl, ou le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir sections Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Le valganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une cytopénie hématologique préexistante ou des antécédents de cytopénie hématologique d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétique et/ou une interruption du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est d'environ 60 % comparée à environ 6 % après administration orale de 1 000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors du passage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, étant donné que ce dernier ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir au valganciclovir doivent être avertis du risque de surdosage s'ils prennent un nombre de comprimés de valganciclovir supérieur au nombre prescrit (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Surdosage).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients traités par le valganciclovir et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple, la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en cas de transplantation tel que décrit dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques ne comprenait pas de patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du valganciclovir chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'homme.

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour l'enfant.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Par conséquent, l'allaitement maternel doit être arrêté (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par valganciclovir et au moins 90 jours après ce traitement, sauf s'ils sont certains que leur partenaire n'est pas susceptible de procréer (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions médicamenteuses avec le valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovir n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Effets d'autres médicaments sur le ganciclovir

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et du valganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Effet du ganciclovir sur d'autres médicaments

Zidovudine

L'administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral est accompagnée d'une augmentation faible (17 %) mais statistiquement significative de l'ASC de la zidovudine. Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance à une faible diminution des concentrations en ganciclovir a été observée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmenté en cas d'administration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée. Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir n'a été rapporté. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mycophénolate mofétil

Sur la base des résultats d'une étude de dose unique aux doses recommandées de mycophénolate mofétil (MMF) et de ganciclovir intraveineux, et des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de MMF et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration concomitante de ces agents (qui peuvent entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale) entraînera des augmentations de concentration d'acide mycophénolique (MPAG) et de ganciclovir. Aucune modification substantielle des paramètres pharmacocinétiques de l'acide mycophénolique (MPA) n'est attendue et l'adaptation des doses de MMF n'est pas nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale auxquels MMF et ganciclovir sont administrés concomitamment, la recommandation de posologie de ganciclovir doit être respectée et les patients doivent être étroitement surveillés. Le MMF et le ganciclovir pouvant potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.

Zalcitabine

Aucun changement cliniquement significatif des paramètres pharmacocinétiques n'a été observé après l'administration concomitante de ganciclovir et zalcitabine. Le valganciclovir et la zalcitabine peuvent tous deux causer une neuropathie périphérique et ces événements doivent donc être surveillés chez les patients.

Stavudine

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque du triméthoprime et le ganciclovir oral sont administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme étant des myélosuppresseurs ; les deux médicaments ne devront être utilisés concomitamment que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.

Autres antirétroviraux

Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, il est peu probable qu'un effet synergique ou antagoniste sur l'inhibition du VIH se manifeste en présence de ganciclovir ou sur l'inhibition du CMV en présence de différents médicaments antirétroviraux. La possibilité d'interaction métabolique du valganciclovir ou du ganciclovir avec, par exemple, des inhibiteurs de protéase et des inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques (INNTI), est faible du fait de l'absence d'implication du cytochrome P450 dans le métabolisme du valganciclovir ou du ganciclovir.

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec, ou immédiatement avant ou après, d'autres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont par exemple la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l'adriamycine, l'amphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques et l'hydroxyurée.

Étant donné que le ganciclovir est excrété par le rein (rubrique Propriétés pharmacocinétiques), la toxicité peut également être amplifiée lors d'une administration concomitante de valganciclovir avec des médicaments qui pourraient réduire la clairance rénale du ganciclovir et donc, augmenter son exposition. La clairance rénale du ganciclovir pourrait être inhibée par deux mécanismes : (a) une néphrotoxicité, causée par des médicaments tels que le cidofovir et le foscarnet, et (b) l'inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire active dans le rein par, par exemple, d'autres analogues de nucléoside.

Par conséquent, tous ces médicaments doivent être envisagés pour usage concomitant avec le valganciclovir uniquement si les bénéfices potentiels justifient les risques potentiels (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à l'administration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l'anémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, le valganciclovir est associé à un risque de neutropénie et de leucopénie plus important que le ganciclovir oral.

La neutropénie de caractère sévère (< 500 PNN/µl) est rencontrée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV et traités par valganciclovir que chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide recevant du valganciclovir.

La fréquence des réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux, est présentée dans le tableau ci-dessous. Les réactions indésirables décrites proviennent d'essais cliniques chez des patients atteints de SIDA en traitement d'attaque ou d'entretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients ayant subi une transplantation de foie, de rein ou de coeur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que la réaction indésirable a été rapportée chez les patients à la fréquence spécifiée avec une intensité à la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système Organe-classe	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100, <1/10)	Peu fréquent (≥1/1000, < 1/100)	Rare (≥1/10 000, < 1/1000)
Infections et infestations		Candidose buccale, état septique (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires
Affections du système sanguin et lymphatique	Neutropénie (sévère), anémie	Anémie (sévère), thrombopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère)	Myélosuppression	Anémie aplasique
Affections du système immunitaire			Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l'appétit, anorexie
Affections psychiatriques		Dépression, anxiété, confusion, troubles de la pensée	Agitation, trouble psychotique, hallucination
Affections du système nerveux		Céphalées, insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions	Tremblements
Affections oculaires		Œdème maculaire, décollement de la rétine, corps flottants, douleur oculaire	Troubles de la vision, conjonctivite
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Douleur auriculaire	Surdité
Affections cardiaques			Arythmies
Affections vasculaires			Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Toux
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie	Distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite
Affections hépato-biliaires		Troubles de la fonction hépatique (sévères), augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des ASAT	Augmentation des ALAT
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Dermite, sueurs nocturnes, prurit	Alopécie, urticaire, sécheresse cutanée
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses		Douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale	Hématurie, insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein			Infertilité masculine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur dans la poitrine, malaise, asthénie
Investigations		Perte de poids, augmentation de la créatininémie

 

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant mettre en danger le pronostic vital.

Population pédiatrique

Les données pédiatriques sur l'exposition au valganciclovir sont très limitées (voir également rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Le tableau suivant résume les événements indésirables survenus chez plus de 10 % (très fréquents) de la population pédiatrique sous traitement.

Système Organe-classe	Événements indésirables très fréquents rapportés dans les essais cliniques
Affections du système sanguin et lymphatique	Anémie, neutropénie
Affections vasculaires	Hypertension artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Infection des voies respiratoires supérieures
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, nausée, vomissement, constipation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre, rejet de greffe

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Expérience du surdosage avec le valganciclovir

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée compte tenu du degré d'insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage de valganciclovir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Expérience du surdosage avec le ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage de ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

·         Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

·         Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

·         Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

·         Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements.

·         Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés avec le traitement par valganciclovir et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notamment l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique : nucléosides et nucléotides autres que des inhibiteurs de transcriptase inverse, code ATC : J05A B14.

Mécanisme d'action

Le valganciclovir est un ester de L-valyle (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure par des kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par HSV et CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Étant donné que la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l'incorporation de désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt de ou une forte limitation de l'allongement de l'ADN viral.

Activité antivirale

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir contre le CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée. L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Efficacité clinique et sécurité

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque par le valganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par le valganciclovir à la dose de 900 mg une fois par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque et un traitement d'entretien par le valganciclovir et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV dans des transplantations d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de coeur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu du valganciclovir (900 mg une fois par jour) ou du ganciclovir oral (1 000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome à CMV + invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % dans le bras valganciclovir (n = 239) contre 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas est survenue après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition des cas en moyenne plus tardive dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8 % des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu'à 200 jours après celle-ci, soit jusqu'à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois ^A

	Valganciclovir 900 mg une fois par jour 100 jours (N = 163)	Valganciclovir 900 mg une fois par jour 200 jours (N = 155)	Différence entre les groupes de traitement
Maladie à CMV confirmée ou suspectée2	71 (43,6 %) [35,8 % ; 51,5 %]	36 (23,2 %) [16,8 % ; 30,7 %]	20,3 % [9,9 % ; 30,8 %]
Maladie à CMV confirmée	60 (36,8 %) [29,4 % ; 44,7 %]	25 (16,1 %) [10,7 % ; 22,9 %]	20,7 % [10,9 % ; 30,4 %]

¹ La maladie à CMV est définie par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

² Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

^A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de prophylaxie à 100 jours contre 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était de 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par valganciclovir de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours, jusqu'à 24 mois après la transplantation. L'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Étude de comparateur actif

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés i) à J100 (fin de la prophylaxie) et ii) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée. Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées, soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Étude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après transplantation

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de la résistance : patients ayant une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients ayant une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement avaient une mutation de résistance au ganciclovir connue.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d'adaptation posologique permettant d'obtenir des expositions similaires à celles de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l'adulte (voir rubrique Effets indésirables). Ces données sont trop limitées pour conclure sur l'efficacité ou établir des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.

La pharmacocinétique et la sécurité d'une dose unique de valganciclovir (plage de dose 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints d'une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement par valganciclovir oral suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la majeure partie de la période d'étude. Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. Le schéma des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l'efficacité et la sécurité du valganciclovir.

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients ayant subi une transplantation d'organe solide.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité absolue du ganciclovir dérivé du valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble des populations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1 000 mg (en gélules) est de 6 à 8 %.

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L'exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18	Valganciclovir (900 mg, per os) n = 25
		Ganciclovir	Valganciclovir
ASC(0-12 h) (µg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmax (µg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

 

Il a été démontré que l'efficacité du ganciclovir pour accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV est corrélée à l'exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients ayant subi une transplantation d'organe solide :

L'exposition systémique à l'équilibre de patients ayant subi une transplantation d'organe solide après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (1 000 mg 3x/j) n = 82	Valganciclovir (900 mg, per os) n = 161
		Ganciclovir
ASC(0-24 h) (µg.h/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmax (µg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

                                              

Conformément à l'algorithme de réduction de la posologie en fonction de l'état de la fonction rénale, l'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de coeur, de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir.

Effet de l'alimentation :

La proportionnalité à la dose de l'ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2 625 mg de valganciclovir n'a été démontrée que chez les sujets ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré avec des aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations ont été constatées à la fois pour l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l'administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovir diminuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Par conséquent, il est recommandé d'administrer le valganciclovir avec des aliments (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution (Vd) du ganciclovir à l'équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de 1 000 mg) n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l'urine.

Élimination

Après administration de valganciclovir, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. La demi-vie du ganciclovir dérivé du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisants rénaux

L'altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir dérivé du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander une posologie pour le valganciclovir 450 mg, comprimés pelliculés. En effet, la dose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage du comprimé (450 mg). Par conséquent, le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité de comprimés de valganciclovir n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établie.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus sont similaires quel que soit l'organe transplanté et l'âge et sont comparables à ceux obtenus chez l'adulte. Un modèle pharmacocinétique de population a suggéré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance est positivement corrélée à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale. La clairance totale moyenne est de 5,3 l/h (88,3 ml/min) pour un patient ayant une clairance de créatinine de 70,4 ml/min. Le tableau suivant résume les valeurs moyennes et l'écart type de C_max, t ½ et ASC pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez l'adulte :

Paramètre PK	Adultes*	Enfants
	≥ 18 ans (n=160)	≤ 2 ans (n=17)	> 2 - < 12 ans (n=21)	≥ 12 ans (n=25)
ASC0-24h (µg.h/ml)	46,3 ± 15,2	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Cmax (µg/ml)	5,3 ± 1,5	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Clairance (l/h)	12,7 ± 4,5	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	3,1 ± 1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

 

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr) dérivée de la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant l'équation ci-dessous :

Dose pédiatrique (mg) = 7 x BSA x ClCr (calculée en utilisant la formule de Schwartz modifiée) où

kx Taille (cm)                                 

Clairance de créatinine de Schwartz (ml/min/1,73 m³) =   ------------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

 

où k = 0,45 pour les patients < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de 2 à < 13 ans et les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans.

La dose ne doit pas dépasser la dose de 900 mg utilisés chez l'adulte. De plus, si la clairance de créatinine de Schwartz calculée dépasse 150 ml/min/1,73 m2, une valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m2 doit être utilisée dans l'équation. Il doit être noté que l'algorithme de posologie pédiatrique a été développé sur la base de données pharmacocinétiques uniquement et n'a pas été vérifié dans des études d'efficacité et de sécurité (voir Propriétés pharmacodynamiques).

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir ont également été évaluées chez 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours présentant une infection à CMV congénitale symptomatique. Tous les patients ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a produit une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez des nouveau-nés et a également permis d'atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte. Le tableau suivant présente les valeurs moyennes avec les écarts types d'ASC, C_max et t _½ comparativement aux données obtenues chez l'adulte :

Paramètre PK	Adultes	Nouveau-nés
	5 mg/kg GAN Dose unique (n=8)	6 mg/kg GAN Deux fois par jour (n=19)	16 mg/kg VAL Deux fois par jour (n=19)
ASC 0-∞ (mg.h/l)	25,4 ± 4,32	-	-
ASC12h (mg.h/l)	-	38,25 ± 42,7	30,1 ± 15,1
Cmax (µg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04
t1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26

GAN = Ganciclovir, i.v.

VAL = Valganciclovir, oral

Le modèle pharmacocinétique suggère que les valeurs typiques de clairance (l/h), de volume de distribution (l) et de biodisponibilité du ganciclovir chez les nouveau-nés sont de 0,146 x Poids^1,68, 1,15 x Poids, et 54 %, respectivement. Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou établir des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

60 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-aluminium).