Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable, boîte de 60 sachets
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Isentress est un médicament sous forme de granulé pour suspension buvable (60) à base de Raltégravir (100 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 22/08/2014 par MSD FRANCE au prix de 204,60€.
À propos
- Raltégravir
Principes actifs
- Hyprolose (E463)
- Sucralose (E955)
- Mannitol (E421)
- Ammonium glycyrrhizate
- Sorbitol (E420)
- Fructose
- Arôme banane
- Saccharose
- Crospovidone (E1202)
- Magnésium stéarate (E572)
- Hypromellose (E464)
- Macrogol
- Ethylcellulose
- Ammonium hydroxyde (E528)
- Triglycéride
- Oléique acide
- Cellulose microcristalline (E460)
- Carmellose sodique
Excipients
anti-infectieux generaux à usage systémique
antiviraux à usage systémique
antiviraux a action directe
autres antiviraux
raltégravir
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 22/08/2014.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Infection par le VIH
Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes, les adolescents, les enfants, les jeunes enfants et les nourrissons à partir de 4 semaines (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Les formulations n'étant pas bioéquivalentes, ni les granulés pour suspension buvable ni les comprimés à croquer ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les granulés pour suspension buvable et les comprimés à croquer n'ont pas été étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
Jeunes enfants et nourrissons à partir de 4 semaines
A partir de l'âge de 4 semaines et d'un poids de 3 kg, la dose est fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 1. Les patients peuvent continuer à prendre les granulés pour suspension buvable tant que leur poids est inférieur à 20 kg.
Les patients pesant entre 11 et 20 kg peuvent prendre soit les granulés pour suspension buvable, soit les comprimés à croquer, comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Se référer aux RCP européens des comprimés à croquer pour des informations additionnelles sur la posologie.
Tableau 1
Posologie recommandée* d'ISENTRESS, granulés pour suspension buvable et comprimés à croquer, chez les enfants de moins de 25 kg
| Poids corporel kg | Volume (dose) de suspension à administrer | Nombre de comprimés à croquer
|
| De 3 kg à moins de 4 kg | 1 mL (20 mg) 2 fois par jour |
|
| De 4 kg à moins de 6 kg | 1.5 mL (30 mg) 2 fois par jour | |
| De 6 kg à moins de 8 kg | 2 mL (40 mg) 2 fois par jour | |
| De 8 kg à moins de 11 kg | 3 mL (60 mg) 2 fois par jour | |
| De 11 kg à moins de 14† kg | 4 mL (80 mg) 2 fois par jour | 3 x 25 mg 2 fois par jour |
| De 14 kg à moins de 20† kg | 5 mL (100 mg) 2 fois par jour | 1 x 100 mg 2 fois par jour |
| De 20 kg à moins de 25 kg |
| 1,5 x 100 mg‡ 2 fois par jour |
| * La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer et la suspension buvable est basée sur une dose d'environ 6 mg/kg administrée deux fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). † Pour un poids compris entre 11 et 20 kg, l'une ou l'autre formulation peuvent être utilisées. ‡ Le comprimé à croquer de 100 mg peut être divisé en deux doses égales de 50 mg. Cependant, casser le comprimé doit être évité lorsque cela est possible. | ||
Après l'administration du volume requis de la suspension de raltégravir à l'aide de la seringue de 5 mL, le reste du médicament en suspension ne doit pas être réutilisé et doit être jeté (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Les rendez-vous médicaux prévus pour les patients doivent être respectés car la posologie d'ISENTRESS doit être ajustée à la croissance de l'enfant.
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg pour une utilisation chez les adultes, les adolescents et les enfants d'un poids minimum de 25 kg et capables d'avaler un comprimé. Le comprimé à croquer peut être utilisé chez les patients pesant au moins 25 kg mais ne pouvant pas avaler un comprimé. Se référer aux RCP européens des comprimés à croquer et du comprimé à 400 mg pour des informations additionnelles sur la posologie.
Sujets âgés
Les informations concernant l'utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir chez les nourrissons âgés de moins de 4 semaines n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
La suspension buvable d'ISENTRESS peut être administrée avec ou sans aliment (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de la suspension, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination
Poudre granuleuse blanc à blanc cassé pouvant contenir des particules jaunes ou beiges à brunes, en sachet à usage unique.
Mises en garde et précautions d'emploi
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voie sanguine. Bien qu'il ait été démontré qu'un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales.
Globalement, une variabilité inter et intra individuelle importante de la pharmacocinétique du raltégravir a été observée (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de réduire le risque d'échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l'étude clinique menée avec le raltégravir sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
Dépression
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. ISENTRESS doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d'une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d'évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Anti-acides
L'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l'aluminium et du magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Rifampicine
ISENTRESS doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'ISENTRESS peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la coadministration d'ISENTRESS avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. ISENTRESS doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique Effets indésirables).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été rapportées chez des patients prenant ISENTRESS, en association dans la plupart des cas avec des médicaments susceptibles d'entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité ont également été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d'organes, y compris une insuffisance hépatique. ISENTRESS et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité tels que (mais pas exclusivement) : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-oedème. L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l'arrêt du traitement par ISENTRESS ou d'un des autres agents suspectés après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d'éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant une association comportant ISENTRESS et darunavir versus les patients recevant ISENTRESS sans darunavir ou le darunavir sans ISENTRESS (voir rubrique Effets indésirables).
Fructose/Saccharose
Les granulés pour suspension buvable d'ISENTRESS contiennent du fructose, du sorbitol et du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, une malabsorption du glucose- galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. ISENTRESS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le foetus, d'une administration d'ISENTRESS par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Toutefois, le raltégravir est excrété dans le lait des rates allaitantes. Chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour, la concentration moyenne de substance active dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS. En règle générale, il est recommandé que les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Bien que les études in vitro aient indiqué que le raltégravir n'est pas un inhibiteur des UDP- glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 and 2B7, une étude clinique a suggéré la possibilité d'un certain niveau d'inhibition de l'UGT1A1 in vivo sur la base des effets observés sur la glucuronidation de la bilirubine. Cependant, compte tenu de son amplitude, il semble peu probable que cet effet entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Les informations suivantes concernant les interactions médicamenteuses sont basées sur les valeurs des moyennes géométriques ; l'effet pour un patient donné ne peut pas être prédit avec précision.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Dans les études d'interactions, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du ténofovir, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études, la co-administration d'ISENTRESS avec le darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, ISENTRESS doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'UGT1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'ISENTRESS peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la co-administration d'ISENTRESS avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'ISENTRESS.
La co-administration d'ISENTRESS avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à l'atazanavir. De plus, le ténofovir peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 2). Dans les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant l'atazanavir et/ou le ténofovir, deux médicaments entraînant des augmentations de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d'emploi observé chez ces patients recevant l'atazanavir et/ou le ténofovir a généralement été comparable au profil de sécurité d'emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire.
L'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant des cations métalliques bivalents peut réduire l'absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d'anti-acides contenant de l'aluminium et du magnésium dans les 6 heures avant ou après l'administration d'ISENTRESS a significativement diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée. L'administration concomitante d'ISENTRESS avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d'administration concomitante d'ISENTRESS avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
La co-administration d'ISENTRESS avec d'autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels qu'oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d'absorption du raltégravir et causer une augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 2). Les profils de sécurité d'emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à proton ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces antiacides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire avec la prise d'inhibiteur de la pompe à proton ou d'antagoniste des récepteurs H2.
Toutes les études d'interaction ont été conduites chez l'adulte.
Tableau 2
Interactions : données pharmacocinétiques
| Médicaments par classe thérapeutique
| Interaction (mécanisme, si connu) | Recommandations concernant la co-administration |
| ANTIRETROVIRAUX | ||
| Inhibiteurs de la protéase (IP) | ||
| Atazanavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↑ 41 % raltégravir C12h ↑ 77 % raltégravir Cmax ↑ 24 %
(Inhibition de l'UGT1A1) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS. |
| Tipranavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↓ 24 % raltégravir C12h ↓ 55 % raltégravir Cmax ↓ 18 %
(Induction de l'UGT1A1) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS. |
| Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) | ||
| Efavirenz (raltégravir 400 mg dose unique) | raltégravir ASC ↓ 36% raltégravir C12h ↓ 21% raltégravir Cmax ↓ 36%
(Induction de l'UGT1A1) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS. |
| Etravirine (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↓ 10 % raltégravir C12h ↓ 34 % raltégravir Cmax ↓ 11%
(Induction de l'UGT1A1) étravirine ASC ↑10 % étravirine C12h ↑ 17 % étravirine Cmax ↑ 4 % | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou l'étravirine. |
| Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) | ||
| Ténofovir (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↑ 49 % raltégravir C12h ↑ 3 % raltégravir Cmax ↑ 64 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
ténofovir ASC ↓ 10 % ténofovir C24h ↓ 13 % ténofovir Cmax ↓ 23 % | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le ténofovir disoproxil fumarate. |
| Médicaments par classe thérapeutique | Interaction (mécanisme, si connu) | Recommandations concernant la co-administration |
| Inhibiteurs de CCR5 | ||
| Maraviroc (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↓ 37 % raltégravir C12h ↓ 28 % raltégravir Cmax ↓ 33 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
maraviroc ASC ↓ 14 % maraviroc C12h ↓ 10 % maraviroc Cmax ↓ 21 % | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le maraviroc. |
| ANTIVIRAUX DU VHC | ||
| Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A | ||
| Bocéprévir (raltégravir 400 mg dose unique) | raltégravir ASC ↑4 % raltégravir C12h ↓ 25 % raltégravir Cmax ↑11 %
(Mécanisme d'interaction non connu) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le bocéprévir. |
| ANTIMICROBIENS | ||
| Actifs sur les mycobactéries | ||
| Rifampicine (raltégravir 400 mg dose unique) | raltégravir ASC ↓ 40 % raltégravir C12h ↓ 61 % raltégravir Cmax ↓ 38 %
(Induction de l'UGT1A1) | La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques d'ISENTRESS. Si la coadministration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'ISENTRESS peut être envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). |
| SEDATIFS | ||
| Midazolam (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | midazolam ASC ↓ 8 % midazolam Cmax ↑ 3 % | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le midazolam. Ces résultats montrent que le raltégravir n'est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n'est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. |
| ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES | ||
| Anti-acides (hydroxide d'aluminium et de magnésium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↓ 49 % raltégravir C12 h ↓ 63 % raltégravir Cmax ↓ 44 %
2 heures avant le raltégravir raltégravir ASC ↓ 51 % raltégravir C12 h ↓ 56 % raltégravir Cmax ↓ 51 %
2 heures après le raltégravir raltégravir ASC ↓ 30 % raltégravir C12 h ↓ 57 % raltégravir Cmax ↓ 24 %
6 heures avant le raltégravir raltégravir ASC ↓ 13 raltégravir C12 h ↓ 50 raltégravir Cmax ↓ 10 %
6 heures après le raltégravir raltégravir ASC ↓ 11 % raltégravir C12 h ↓ 49 % raltégravir Cmax ↓10 %
(chélation des cations métalliques) | Les anti-acides contenant de l'aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir. L'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée. |
| Anti-acides (carbonate de calcium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↓ 55 % raltégravir C12 h ↓ 32 % raltégravir Cmax ↓ 52 %
(chélation des cations métalliques) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS. |
| ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS | ||
| Oméprazole (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↑ 37 % raltégravir C12 h ↑ 24 % raltégravir Cmax ↑ 51 %
(solubilité accrue) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS. |
| Famotidine (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | raltégravir ASC ↑ 44 % raltégravir C12 h ↑ 6 % raltégravir Cmax ↑ 60 %
(solubilité accrue) | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS. |
| CONTRACEPTIFS HORMONAUX |
|
|
| Ethinylestradiol Norelgestromine (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | éthinylestradiol ASC ↓ 2 % éthinylestradiol Cmax ↑ 6 % norelgestromine ASC ↑ 14 % norelgestromine Cmax ↑ 29 % | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou les contraceptifs hormonaux (à base d'oestrogène ou de progestérone) |
| ANALGESIQUES OPIACES |
|
|
| Méthadone (raltégravir 400 mg deux fois par jour) | méthadone ASC ↔ méthadone Cmax ↔ | Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou la méthadone |
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Le profil de sécurité d'emploi d'ISENTRESS est basé sur les données de sécurité combinées de deux études cliniques de phase III menées chez des patients adultes prétraités et d'une étude clinique de phase III menée chez des patients adultes naïfs de traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées et des nausées, survenus à une fréquence de 5% ou plus. L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été un syndrome de restauration immunitaire.
Dans les deux études cliniques randomisées menées chez des patients prétraités, la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour a été utilisée en association avec un traitement de fond optimisé (TO) chez 462 patients, comparativement à 237 patients recevant un placebo en association au TO. Au cours du traitement en double aveugle de l'étude, la totalité du suivi a représenté 708 patients-années dans le groupe traité par ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et 244 patients-années dans le groupe recevant le placebo.
Dans l'étude clinique multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée versus comparateur actif menée chez des patients naïfs de traitement, la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour a été utilisée en association avec une combinaison fixe d'emtricitabine 200 mg (+) ténofovir 245 mg chez 281 patients, versus 282 patients traités par l'éfavirenz (EFV) 600 mg (au coucher) en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir. Pendant le traitement en double aveugle, le suivi total a représenté 1 104 patients-années dans le groupe ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et 1 036 patients-années dans le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.
Dans l'analyse combinée des patients prétraités, les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 3,9 % chez les patients traités par ISENTRESS + TO et de 4,6 % chez les patients traités par placebo + TO. Chez les patients naïfs de traitement, les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 5,0 % chez les patients traités par ISENTRESS plus emtricitabine (+) ténofovir et de 10,0 % chez les patients traités par l'éfavirenz plus emtricitabine (+) ténofovir.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec ISENTRESS (seul ou en association avec d'autres antirétroviraux) sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
| Classes de systèmes d'organes | Fréquence | Effets indésirables ISENTRESS (seul ou en association avec d'autres ARV) | |
| Infections et infestations | peu fréquent | herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection à virus herpès, zona, grippe, abcès d'un ganglion lymphatique, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires hautes | |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | peu fréquent | papillome cutané | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | peu fréquent | anémie, anémie par carence en fer, douleur d'un ganglion lymphatique, lymphadénopathies, neutropénie, thrombocytopénie | |
| Affections du système immunitaire | peu fréquent | syndrome de restauration immunitaire, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | fréquent peu fréquent | perte d'appétit cachexie, diabète sucré, dyslipidémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de l'appétit, polydipsie, mauvaise répartition des graisses | |
| Affections psychiatriques | fréquent
peu fréquent | rêves anormaux, insomnie, cauchemars, comportement anormal, dépression troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, modifications de l'humeur, crise de panique, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique) | |
| Affections du système nerveux | fréquent
peu fréquent | sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité psychomotrice amnésie, syndrome du canal carpien, troubles cognitifs, troubles de l'attention, sensation vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements, mauvaise qualité du sommeil | |
| Affections oculaires | peu fréquent | altération de la vision | |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | fréquent peu fréquent | vertige acouphènes | |
| Affections cardiaques | peu fréquent | palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires | |
| Affections vasculaires | peu fréquent | bouffées de chaleur, hypertension | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | peu fréquent | dysphonie, épistaxis, congestion nasale | |
| Affections gastro-intestinales | fréquent
peu fréquent | distension abdominale, douleur abdominale, diarrhées, flatulence, nausées, vomissements, dyspepsie gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale, constipation, sécheresse buccale, gêne épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-oesophagien, gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale | |
| Affections hépato-biliaires | peu fréquent | hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique | |
| Affections de la peau et du tissu sous- cutané | fréquent
peu fréquent | rash
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche, érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo- hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésions cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | peu fréquent | arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie, cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités, tendinite, rhabdomyolyse | |
| Affections du rein et des voies urinaires | peu fréquent | insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale, nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle | |
| Affections des organes de reproduction et du sein | peu fréquent | dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | fréquent peu fréquent | asthénie, fatigue, fièvre gêne thoracique, frissons, oedème de la face, augmentation du tissu adipeux, sensation de nervosité, malaise, masse sous-maxillaire, oedème périphérique, douleur | |
| Investigations | fréquent | augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de triglycérides sanguins, lipase augmentée, augmentation du taux d'amylase pancréatique sanguine numération des neutrophiles absolus diminuée, phosphatase alcaline augmentée, albuminémie diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie augmentée, cholestérolémie augmentée, créatininémie augmentée, glycémie augmentée, azote uréique du sang augmenté, créatine phosphokinase augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose dans l'urine, lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport international normalisé (INR) augmenté, lipoprotéines de basse densité augmentées, numération plaquettaire diminuée, globules rouges : recherche positive dans l'urine, tour de taille augmenté, prise de poids, globules blancs diminués | |
| peu fréquent | |||
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | peu fréquent | surdose accidentelle |
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant ISENTRESS en association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de développement d'un cancer a été comparable dans les groupes recevant ISENTRESS et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de grade 2-4 ont été observées chez des sujets traités par ISENTRESS. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser ISENTRESS avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par des associations d'antirétroviraux. La fréquence de ces cas n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées ; cependant le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant ISENTRESS et darunavir par rapport aux associations contenant ISENTRESS sans darunavir ou darunavir sans ISENTRESS. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées au médicament se sont produites à des taux similaires. Les taux d'éruptions cutanées ajustés en fonction de l'exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients- années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les patients prétraités (n = 114/699 soit 16 %, VHB = 6 %, VHC = 9 %, VHB + VHC = 1 %) et naïfs de traitement (n = 34/563 soit 6 %, VHB = 4 %, VHC = 2 %, VHB + VHC = 0,2 %) avec une hépatite B et/ou C chronique active (mais pas aiguë) étaient autorisés à participer aux essais cliniques de phase III sous réserve que les valeurs initiales des tests de la fonction hépatique soient < 5 fois la limite supérieure de la normale. Généralement, le profil de sécurité d'emploi d'ISENTRESS chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C bien que dans les deux groupes de traitement, les taux d'anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients présentant une hépatite B et/ou C concomitantes. A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des sujets co-infectés traités par ISENTRESS versus 11%, 10 % et 9 % de tous les autres sujets recevant ISENTRESS. Chez les patients naïfs de traitement, à la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des sujets co-infectés traités par ISENTRESS versus 13 %, 13 % et 5 % de tous les autres sujets recevant ISENTRESS.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été rapportés comme étant liés au médicament lors des essais cliniques randomisés de phase III (protocoles 018, 019 et 021) : thrombocytopénie, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique), insuffisance hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), rhabdomyolyse.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT P1066 (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée d'ISENTRESS.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice, comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2 liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT P1066 (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entrainé l'arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient ISENTRESS. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, autres antiviraux, code ATC : J05AX08.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ± 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus. La plupart présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité d'ISENTRESS était basée sur l'analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
|
BENCHMRK 1 et 2 combinés |
48 semaines |
96 semaines | ||
|
Paramètre |
ISENTRESS 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) |
Placebo + TO (n = 237) |
ISENTRESS 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) |
Placebo + TO (N = 237) |
|
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/mL (IC à 95 %) |
|
|
|
|
|
Tous les patients† |
72 (68 ; 76) |
37 (31 ; 44) |
62 (57 ; 66) |
28 (23 ; 34) |
|
Caractéristiques à l'inclusion‡ |
|
|
|
|
|
ARN-VlH > 100 000 copies/mL |
62 (53 ; 69) |
17 (9 ; 27) |
53 (45; 61) |
15 (8; 25) |
|
≤ 100 000 copies/mL |
82 (77 ; 86) |
49 (41 ; 58) |
74 (69 ; 79) |
39 (31 ; 47) |
|
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 |
61 (53 ; 69) |
21 (13 ; 32) |
51 (42 ; 60) |
14 (7 ; 24) |
|
> 50 et ≤ 200 cellules/mm |
80 (73 ; 85) |
44 (33 ; 55) |
70 (62 ; 77) |
36 (25 ; 48) |
|
> 200 cellules/mm3 |
83 (76 ; 89) |
51 (39 ; 63) |
78 (70 ; 85) |
42 (30 ; 55) |
|
Score de sensibilité (GSS) § |
|
|
|
|
|
0 |
52 (42; 61) |
8 (3 ; 17) |
46 (36 ; 56) |
5 (1; 13) |
|
1 |
81 (75 ; 87) |
40 (30; 51) |
76 (69 ; 83) |
31 (22 ; 42) |
|
2 et plus |
84 (77 ; 89) |
65 (52 ; 76) |
71(63 ; 78) |
56 (43 ; 69) |
|
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %) |
|
|
|
|
|
Tous les patients† |
62 (57 ; 67) |
33 (27 ; 39) |
57 (52 ; 62) |
26 (21 ; 32) |
|
Caractéristiques à l'inclusion‡ |
|
|
|
|
|
ARN-VlH > 100 000 copies/mL |
48 (40 ; 56) |
16 (8 ; 26) |
47 (39 ; 55) |
13 (7; 23) |
|
≤ 100 000 copies/mL |
73 (68 ; 78) |
43 (35 ; 52) |
70 (64 ; 75) |
36 (28 ; 45) |
|
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 |
50 (41 ; 58) |
20 (12; 31) |
50 (41 ; 58) |
13 (6; 22) |
|
> 50 et ≤ 200 cellules/mm |
67 (59 ; 74) |
39 (28 ; 50) |
65 (57 ; 72) |
32 (22 ; 44) |
|
> 200 cellules/mm3 |
76 (68 ; 83) |
44 (32 ; 56) |
71 (62 ; 78) |
41 (29 ; 53) |
|
Score de sensibilité (GSS) § |
|
|
|
|
|
0 |
45 (35 ; 54) |
3 (0 ; 11) |
41 (32; 51) |
5 (1; 13) |
|
1 |
67 (59 ; 74) |
37 (27 ; 48) |
72 (64 ; 79) |
28 (19 ; 39) |
|
2 et plus |
75 (68 ; 82) |
59 (46; 71) |
65 (56 ; 72) |
53 (40 ; 66) |
|
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3 |
|
|
|
|
|
Tous les patients† |
109 (98 ; 121) |
45 (32 ; 57) |
123 (110; 137) |
49 (35 ; 63) |
|
Caractéristiques à l'inclusion‡ |
|
|
|
|
|
ARN-VlH > 100 000 copies/mL |
126 (107 ; 144) |
36 (17; 55) |
140 (115 ; 165) |
40 (16 ; 65) |
|
≤ 100 000 copies/mL |
100 (86 ; 115) |
49 (33 ; 65) |
114 (98 ; 131) |
53 (36 ; 70) |
|
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 |
121 (100 ; 142) |
33 (18; 48) |
130 (104; 156) |
42 (17 ; 67) |
|
> 50 et ≤ 200 cellules/mm |
104 (88 ; 119) |
47 (28 ; 66) |
123 (103 ; 144) |
56 (34 ; 79) |
|
> 200 cellules/mm3 |
104 (80 ; 129) |
54 (24 ; 84) |
117 (90 ; 143) |
48 (23 ; 73) |
|
Score de sensibilité (GSS) § |
|
|
|
|
|
0 |
81 (55 ; 106) |
11 (4 ; 26) |
97 (70 ; 124) |
15 (-0; 31) |
|
1 |
113 (96; 130) |
44 (24 ; 63) |
132 (111 ; 154) |
45 (24 ; 66) |
|
2 et plus |
125 (105 ; 144) |
76 (48 ; 103) |
134 (108; 159) |
90 (57 ; 123) |
|
* Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt. Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. * Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à 50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique. § Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fond optimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO. De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO. | ||||
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques < 50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non- infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec). Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage (%) de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par ISENTRESS et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les traitements (ISENTRESS - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre qu'ISENTRESS est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (ISENTRESS - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 4 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée d'ISENTRESS de 400 mg deux fois par jour.
Tableau 4
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 240
|
Etude STARTMRK |
48 semaines |
240 semaines | ||
|
Paramètre |
ISENTRESS 400 mg 2 fois/jour (n = 281) |
Efavirenz 600 mg au coucher (n = 282) |
ISENTRESS 400 mg 2 fois/jour (n = 281) |
Efavirenz 600 mg au coucher (n = 282) |
|
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %) Tous les patients† |
86 (81 ; 90) |
82 (77 ; 86) |
71 (65 ; 76) |
61 (55 ; 67) |
|
Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL |
91 (85 ; 95) |
89 (83 ; 94) |
70 (62 ; 77) |
65 (56 ; 72) |
|
≤ 100 000 copies/mL |
93 (86 ; 97) |
89 (82 ; 94) |
72 (64 ; 80) |
58 (49 ; 66) |
|
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 |
84 (64 ; 95) |
86 (67 ; 96) |
58 (37 ; 77) |
77 (58 ; 90) |
|
> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 |
89 (81 ; 95) |
86 (77 ; 92) |
67 (57 ; 76) |
60 (50 ; 69) |
|
> 200 cellules/mm3 |
94 (89 ; 98) |
92 (87 ; 96) |
76 (68 ; 82) |
60 (51 ; 68) |
|
Sous-type viral Clade B |
90 (85 ; 94) |
89 (83 ; 93) |
71 (65 ; 77) |
59 (52 ; 65) |
|
Non clade B |
96 (87 ; 100) |
91 (78 ; 97) |
68 (54 ; 79) |
70 (54 ; 82) |
|
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3 Tous les patients† |
189 (174; 204) |
163 (148; 178) |
374 (345 ; 403) |
312 (284; 339) |
|
Caractéristiques à l'inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL |
196 (174; 219) |
192 (169; 214) |
392 (350 ; 435) |
329 (293 ; 364) |
|
≤ 100 000 copies/mL |
180 (160; 200) |
134 (115 ; 153) |
350 (312; 388) |
294 (251 ; 337) |
|
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 |
170 (122; 218) |
152 (123 ; 180) |
304 (209) ; 399) |
314 (242; 386) |
|
> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 |
193 (169; 217) |
175 (151 ; 198) |
413 (360 ; 465) |
306 (264 ; 348) |
|
> 200 cellules/mm3 |
190 (168; 212) |
157 (134; 181) |
358(321 ; 395) |
316 (272; 359) |
|
Sous-type viral Clade B |
187 (170; 204) |
164 (147; 181) |
380 (346 ; 414) |
303 (272 ; 333) |
|
Non clade B |
189 (153 ; 225) |
156(121 ; 190) |
332 (275 ; 388) |
329 (260 ; 398) |
|
† Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt. Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50 et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique. Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles. ISENTRESS et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) ténofovir. | ||||
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans). Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La sélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentration résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécurité d'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pour évaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée d'ISENTRESS (voir rubrique Posologie et mode d'administration)
Tableau 5
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
|
Paramètre |
Population avec la dose finale n = 96 | |
|
Données démographiques Age (années), médiane [intervalle] Sexe masculin Origine ethnique Caucasien Noir Caractéristiques à l'inclusion ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne [intervalle] nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] pourcentage de CD4, médiane [intervalle] ARN VIH-1 >100 000 copies/mL VIH CDC catégorie B ou C Utilisation antérieure d'ARV par classe INNTI IP |
13 [2 - 18] 49% 34% 59 % 4,3 [2,7 - 6)] 481 [0 -2 361] 23,3 % [0 -44] 8% 59 % 78 % 83 % | |
|
Réponse |
Semaine 24 |
Semaine 48 |
|
Diminution ≥1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion ou <400 copies/mL |
72 % |
79 % |
|
ARN VIH <50 copies/mL |
54 % |
57 % |
|
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l'inclusion |
119 cellules/mm3 (3,8 %) |
156 cellules/mm3 (4,6 %) |
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la transmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitements antirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à un traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Tableau6
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
|
Paramètre |
n = 26 | |
|
Données démographiques Age (semaines), médiane [intervalle] Sexe masculin Origine ethnique Caucasien Noir Caractéristiques à l'inclusion ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne [intervalle] nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] pourcentage de CD4, médiane [intervalle] ARN VIH-1 >100 000 copies/mL VIH CDC catégorie B ou C Utilisation antérieure d'ARV par classe INNTI INTI IP |
28 [4 - 100] 65% 8% 85% 5,7 [3,1 -7)] 1 400 [31 -3 648] 18,6% [3,3-39,3] 69% 23 % 73 % 46 % 19% | |
|
Réponse |
Semaine 24 |
Semaine 48 |
|
Diminution ≥ 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion ou <400 copies/mL ARN VIH <50 copies/mL Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l'inclusion |
91 % 43 % 500 cellules/mm3 (7,5 %) |
85 % 53 % 492 cellules/mm3 (7,8 %) |
|
Echec virologique |
Semaine 24 |
Semaine 48 |
|
Non répondeur |
0 |
0 |
|
Rebond virologique |
0 |
4 |
|
Nombre de génotype disponible* |
0 |
2 |
*Un patient a eu une mutation à la position 155
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ISENTRESS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 3 heures après administration. L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La C12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.
ISENTRESS peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l'alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la C12h d'un facteur 4,1. L'administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l'ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12h est restée globalement inchangée. L'administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l'administration à jeun.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle de la C12h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9h, avec une demi-vie de phase a plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Polymorphisme de VUGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la Ci2h comparé à l'administration à jeun. L'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une façon cliniquement significative et le comprimé à croquer peut être administré sans tenir compte de l'alimentation. L'effet de la nourriture sur les granulés pour suspension buvable n'a pas été étudié.
Le tableau 7 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 7
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l'étude IMPAACT P1066 après administration des posologies de la rubrique Posologie et mode d'administration
| Poids corporel | Formulation | Posologie | N* | Moyenne géométrique (%CV†) ASC 0-12hr (µM*h) | Moyenne géométrique (%cv†) C12h (µM) |
| ≥25 kg | Comprimé pelliculé | 400 mg deux fois/j | 18 | 14,1 (121 %) | 233 (157%) |
| ≥25 kg | Comprimé à croquer | Posologie en fonction du poids, voir les tableaux sur la posologie du comprimé à croquer | 9 | 22,1 (36 %) | 113(80 %) |
| De 11 kg à moins de 25 kg | Comprimé à croquer | Posologie en fonction du poids, voir les tableaux sur la posologie du comprimé à croquer | 13 | 18,6 (68 %) | 82 (123 %) |
| De 3 kg à moins de 20 kg | Suspension buvable | Posologie en fonction du poids, voir le tableau 1. sur la posologie | 19 | 24,5 (43 %) | 113(69 %) |
| *Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée. †Coefficient géométrique de variation | |||||
La pharmacocinétique du raltégravir chez les nourrissons âgés de moins de 4 semaines n'a pas été établie.
Sujets âgés
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l'étendue des âges étudiés (19 à 71 ans, dont quelques sujets (8) âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC) chez l'adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Chez l'adulte, il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Etant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l'adulte, il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
2 ans avant ouverture du sachet.
Après reconstitution : le médicament doit être conservé maximum 30 minutes à une température ne dépassant pas 30°C.
Précautions particulières de conservation :
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir devant être mis en suspension dans 5 mL d'eau pour obtenir une concentration finale de 20 mg/mL.
• Verser la totalité du contenu du sachet dans 5 mL d'eau puis mélanger.
• Une fois la préparation mélangée, mesurer le volume (dose) recommandé de suspension à l'aide d'une seringue et administrer la dose par voie orale.
• Le volume (dose) de suspension doit être administré par voie orale dans les 30 minutes après la mise en suspension.
• Le volume de suspension non utilisé doit être jeté.
• Pour plus d'informations relatives à la préparation et l'administration de la suspension, se référer à la rubrique "Instructions d'utilisation" de la notice.
Sachets en PET/aluminium/PEBDL
Une boîte contient 60 sachets, 2 seringues doseuses de 5 mL pour administration orale et 2 gobelets mélangeurs.
