Imnovid 3 mg, gélule, boîte de 21

Imnovid est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (21) à base de Pomalidomide (3 mg).
Mis en vente le 05/08/2013 par CELGENE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Pomalidomide

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Mannitol (E421)
• Amidon
• Fumarate de stéaryle sodique
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Indigotine (E132)
• Fer oxyde (E172)
• Encre d'impression :
• Encre blanche :
• Gomme laque (E904)
• Titane dioxyde (E171)
• Siméthicone
• Propylèneglycol (E1520)
• Ammonium hydroxyde (E528)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • autres immunosuppresseurs

        • pomalidomide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 05/08/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Myélome multiple réfractaire et/ou en rechute

Indications thérapeutiques

Imnovid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

-           Grossesse.

-           Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

-           Hommes incapables de suivre ou de respecter les mesures contraceptives requises (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

-           Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple.

Posologie

La dose initiale recommandée d'Imnovid est de 4 mg par voie orale une fois par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques.

Le traitement doit être arrêté en cas de progression de la maladie.

Modification de dose ou interruption du traitement par le pomalidomide

Les instructions concernant les réductions de dose et les interruptions du traitement de pomalidomide en cas d'effets indésirables hématologiques sont présentées dans le tableau ci-dessous :

• Instructions pour les modifications de dose de pomalidomide

Toxicité	Modification de la dose
Neutropénie • PNN* < 0,5 x 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥ 38,5 °C et PNN < 1 x 109/l)	Interrompre le traitement par le pomalidomide, contrôler la NFS** une fois par semaine.
• Retour des PNN ≥ 1 x 109/l	Reprendre le traitement par le pomalidomide à la dose de 3 mg par jour.
• Pour chaque chute ultérieure < 0,5 x 109/l	Interrompre le traitement par le pomalidomide.
• Retour des PNN ≥ 1 x 109/l	Reprendre le traitement par le pomalidomide à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure.
Thrombopénie • Numération plaquettaire <25 x 109/l	Interrompre le traitement par le pomalidomide, contrôler la NFS** une fois par semaine.
• Retour des plaquettes ≥ 50 x 109/l	Reprendre le traitement par le pomalidomide à la dose de 3 mg par jour.
• Pour chaque chute ultérieure <25 x 109/l	Interrompre le traitement par le pomalidomide.
• Retour des plaquettes ≥ 50 x 109/l	Reprendre le traitement par le pomalidomide à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure.

* PNN - polynucléaires neutrophiles ; ** NFS - numération formule sanguine ;

Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux de neutrophiles doit être ≥ 1 x 10⁹/l et le taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l.

En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance doit être envisagée.

En cas d'autres effets indésirables de grade 3 ou 4 jugés comme étant liés au pomalidomide, le traitement doit être interrompu et repris à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure après résolution de l'effet indésirable à un grade ≤ 2, à l'appréciation du médecin.

Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le médicament doit être arrêté.

L'interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le pomalidomide doit être arrêté en cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, d'éruption exfoliatrice ou bulleuse, et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %.

• Instructions pour les modifications de dose de dexaméthasone

Toxicité	Modification de dose
Dyspepsie de grades 1-2 Dyspepsie de grade ≥ 3	Poursuivre le traitement et traiter par des antihistaminiques (H2) ou équivalents. Diminuer la dose d'un palier si les symptômes persistent. Interrompre le traitement jusqu'à la résolution des symptômes. Ajouter un antagoniste H2 ou équivalent et diminuer la dose d'un palier lors de la reprise du traitement.
Œdème de grade ≥ 3	Utiliser des diurétiques si nécessaire et diminuer la dose d'un palier.
Confusion ou altération de l'humeur de grade ≥ 2	Interrompre le traitement jusqu'à la résolution des symptômes. Lors de la reprise du traitement, diminuer la dose d'un palier.
Faiblesse musculaire de grade ≥ 2	Interrompre le traitement jusqu'à ce que la faiblesse musculaire ait régressé à un grade ≤ 1. Reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier.
Hyperglycémie de grade ≥ 3	Diminuer la dose d'un palier. Traiter par insuline ou hypoglycémiants oraux comme nécessaire.
Pancréatite aiguë	Arrêter le traitement par la dexaméthasone.
Autres événements indésirables de grade ≥ 3 liés à	Arrêter l'administration de dexaméthasone jusqu'à
la dexaméthasone	la régression de l'événement indésirable à un grade < 2. Reprendre le traitement en diminuant la dose d'un palier.

Paliers de réduction de dose de dexaméthasone :

Paliers de réduction de dose (≤ 75 ans) : dose initiale 40 mg ; palier de dose -1 20 mg ; palier de dose -2 10 mg les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Paliers de réduction de dose (> 75 ans) : dose initiale 20 mg ; palier de dose -1 12 mg ; palier de dose -2 8 mg les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Si la récupération des toxicités est prolongée au-delà de 14 jours, la dose de dexaméthasone doit être diminuée d'un palier.

Populations particulières

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Imnovid chez les enfants âgés de 0 à 17 ans dans l'indication de myélome multiple.

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire. Chez les patients dont l'âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les jours d'hémodialyse, les patients doivent prendre leur dose de pomalidomide après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les patients ayant un taux sérique de bilirubine totale > 2,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques. L'insuffisance hépatique a un effet modeste sur la pharmacocinétique du pomalidomide (voir

rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la dose initiale de pomalidomide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie selon les critères de Child-Pugh. Cependant, la survenue d'effets indésirables doit être surveillée attentivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une réduction de la dose ou l'interruption du traitement par le pomalidomide doit être envisagée si nécessaire.

Mode d'administration

Voie orale.

Imnovid doit être pris chaque jour environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas. Si le patient oublie de prendre une dose d'Imnovid pendant une journée, il doit prendre la dose normale prescrite à l'heure habituelle le lendemain. La dose ne doit pas être ajustée pour compenser une dose omise les jours précédents.

Gélule en gélatine dure de taille 2 ayant une coiffe opaque bleu foncé et un corps opaque vert portant la mention « POML 3 mg » imprimée à l'encre blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Tératogénicité

Le pomalidomide ne doit pas être pris pendant la grossesse car un effet tératogène est attendu. Le pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu qui provoque des anomalies congénitales graves, potentiellement létales, chez l'enfant à naître. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir certifier que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.

Critères définissant pour une femme l'impossibilité de procréer

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme étant dans l'impossibilité de procréer si elle présente au moins l'un des critères suivants :

•     âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an*

•     ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé

•     salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie

•     génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

* L'aménorrhée faisant suite au traitement d'un cancer ou pendant l'allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse.

Information des patients

Chez la femme en âge de procréer, le pomalidomide est contre-indiqué à moins que toutes les conditions suivantes soient remplies :

•     la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l'enfant à naître

•     elle comprend la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption, débutée 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement et jusque 4 semaines après la fin de celui-ci

•     même en cas d'aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre tous les conseils pour une contraception efficace

•     elle doit être en mesure de respecter les mesures de contraception efficaces

•     elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse

•     elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le pomalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif

•     elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée

•     elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l'utilisation du pomalidomide.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :

•     la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque ;

•     la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

Pour les patients masculins traités par pomalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le pomalidomide était présent dans le sperme humain. À titre de précaution, tous les patients masculins traités par pomalidomide doivent remplir les conditions suivantes:

•     ils comprennent les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer.

•     ils comprennent qu'il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 jours après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement. Les hommes vasectomisés doivent utiliser un préservatif en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte car le pomalidomide peut être présent dans le liquide séminal malgré l'absence de spermatozoïdes.

•     ils comprennent qu'en cas de survenue d'une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par le pomalidomide ou pendant 7 jours après l'arrêt du traitement, ils doivent informer immédiatement leur médecin traitant qui devra recommander d'adresser leur partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du traitement par le pomalidomide, même en cas d'interruption du traitement, à moins qu'elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n'utilise aucun moyen contraceptif efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu'une contraception soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

•     implant contraceptif

•     dispositif intra-utérin au lévonorgestrel

•     acétate de médroxyprogestérone retard

•     stérilisation tubaire

•     rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs

•     pilule progestative inhibant l'ovulation (c'est-à-dire désogestrel)

En raison du risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélome multiple et traités par l'association pomalidomide et dexaméthasone, l'utilisation de pilules oestro-progestatives n'est pas recommandée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si la patiente est sous pilule oestro-progestative, elle devra passer à une autre méthode contraceptive c'est-à-dire une des méthodes citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestro-progestatif. L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru d'infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé, en particulier en cas de neutropénie associée.

Les dispositifs intra-utérins au cuivre ne sont pas recommandés en raison des risques d'infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu'ils peuvent entraîner, susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie sévère ou une thrombopénie sévère.

Tests de grossesse

Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml et pratiqué sous la responsabilité d'un médecin chez les femmes en âge de procréer, comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s'applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le pomalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n'est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le pomalidomide.

Suivi et arrêt du traitement

Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué toutes les 4 semaines et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents.

Chez l'homme

Le pomalidomide est présent dans le sperme humain pendant le traitement. À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement possible du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients insuffisants rénaux, tous les patients masculins traités par le pomalidomide, y compris les patients vasectomisés, doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, en cas d'interruption des prises, et pendant 7 jours à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.

Les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement par le pomalidomide.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être informés de ne jamais donner ce médicament à quelqu'un d'autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang ou de sperme pendant le traitement (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement par le pomalidomide.

Guide d'aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance

Afin d'aider les patients à éviter toute exposition foetale au pomalidomide, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de la santé des documents explicatifs renforçant les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du pomalidomide, qui proposent des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et fournissent des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer le patient du risque tératogène attendu et des mesures contraceptives strictes définies dans le programme de prévention de la grossesse et lui remettre la brochure appropriée d'information pour les patients, la carte d'information destinée aux patients et/ou un document équivalent en fonction du système national de carte-patient utilisé. Un système national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité compétente nationale. Le système de distribution contrôlée inclut l'utilisation d'une carte-patient et/ou d'un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil de données détaillées relatives à l'indication afin de surveiller l'utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l'idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical.

La prescription doit être limitée à 4 semaines de traitement au maximum chez les femmes en âge de procréer et à 12 semaines au maximum chez tous les autres patients.

Effets indésirables hématologiques

L'effet indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent chez les patients présentant un myélome multiple en rechute/réfractaire a été la neutropénie, suivie de l'anémie et de la thrombopénie. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition d'effets indésirables hématologiques, en particulier d'une neutropénie et doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Les médecins doivent surveiller les patients pour détecter des signes évocateurs d'une hémorragie, y compris les épistaxis, notamment en cas d'utilisation de médicaments concomitants connus pour majorer le risque de saignements (voir rubrique Effets indésirables). L'hémogramme complet doit être contrôlé avant l'instauration du traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis une fois par mois. Une modification de dose peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des transfusions et/ou l'administration de facteurs de croissance peuvent être nécessaires.

Evénements thrombo-emboliques

Des patients recevant le pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont développé des thrombo-embolies veineuses (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et artérielles (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral). Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus de thrombo-embolie, notamment des antécédents de thrombose. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes de thrombo-embolie. Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu'essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. Sauf s'il est contre-indiqué, un traitement anticoagulant (par exemple acide acétylsalicylique, warfarine, héparine ou clopidogrel) est recommandé, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de thrombose. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient. Dans les études cliniques, les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique à titre prophylactique ou un autre traitement anti-thrombotique. L'administration d'agents érythropoïétiques entraîne un risque d'événements thrombotiques, y compris de thrombo-embolie. Par conséquent, les agents érythropoïétiques et les autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'événements thrombo-emboliques doivent être utilisés avec prudence.

Neuropathie périphérique

Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 étaient exclus des études cliniques du pomalidomide. Les précautions appropriées doivent être prises lorsque le traitement par le pomalidomide est envisagé chez ces patients.

Dysfonctionnement cardiaque sévère

Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque sévère (insuffisance cardiaque congestive [classe III ou IV de la New York Heart Association], infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédant le début de l'étude, angor instable ou mal contrôlé) étaient exclus des études cliniques du pomalidomide. Des événements d'insuffisance cardiaque, incluant des cas d'insuffisance cardiaque congestive et d'oedème pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables) ont été rapportés, principalement chez des patients présentant une cardiopathie préexistante ou des facteurs de risque cardiaque. Les précautions appropriées incluant la surveillance régulière de la survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque doivent être prises lorsque le traitement par le pomalidomide est envisagé chez ces patients.

Syndrome de lyse tumorale

Des complications de type syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et les précautions appropriées doivent être prises.

Cancers secondaires au traitement

Des cancers secondaires, par exemple des cancers cutanés non mélanocytaires, ont été rapportés chez des patients recevant le pomalidomide (voir rubrique Effets indésirables). Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et instaurer un traitement s'il est indiqué.

Réactions allergiques

Des cas d'angioedème et de réactions cutanées sévères ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves au thalidomide ou au lénalidomide étaient exclus des études cliniques. Ces patients peuvent avoir un risque accru de réactions d'hypersensibilité et ne doivent pas être traités par le pomalidomide. L'interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le pomalidomide doit être arrêté définitivement en cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, d'éruption exfoliatrice ou bulleuse.

Etourdissements et confusion

Des étourdissements et une confusion ont été rapportés avec le pomalidomide. Les patients doivent éviter les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un problème et ne doivent pas prendre d'autres médicaments susceptibles de provoquer des étourdissements ou une confusion sans avis médical préalable.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse_et des événements associés, tels que des cas de pneumonie, ont été observés avec le pomalidomide. En cas d'apparition subite ou d'aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires, une évaluation attentive du patient doit être réalisée afin d'éliminer le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement par le pomalidomide doit être suspendu pendant l'évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré. Le traitement par le pomalidomide ne doit être repris qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Affections hépatiques

Des élévations importantes des taux d'alanine aminotransférase et de bilirubine ont été observées chez des patients traités par le pomalidomide (voir rubrique Effets indésirables). Des cas d'hépatite nécessitant l'arrêt du traitement par le pomalidomide ont également été rapportés. Il est recommandé de contrôler régulièrement les paramètres de la fonction hépatique pendant les six premiers mois de traitement par le pomalidomide, puis, ensuite, selon les données cliniques du patient.

Infections

De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients présentant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l'arrêt du traitement par le pomalidomide. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'initiation du traitement par le pomalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration de pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients préalablement infectés par le VHB, y compris chez les patients présentant une sérologie positive pour les anticorps anti-HBc mais négative pour l'AgHBs. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d'infection active par le VHB.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le pomalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le pomalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Le pomalidomide est présent dans le sperme humain. À titre de précaution, tous les hommes recevant le pomalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris pendant les interruptions de traitement, et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l'être humain. Le pomalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de prévention de la grossesse sont remplies, voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi.

Allaitement

On ignore si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d'effets indésirables du pomalidomide chez l'enfant allaité, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte l'importance du médicament pour la mère.

Fécondité

Le pomalidomide a eu des effets délétères sur la fécondité et il a été tératogène chez l'animal. Après administration chez des lapines gestantes, le pomalidomide a traversé la barrière placentaire et a été détecté dans le sang des foetus, voir rubrique Données de sécurité précliniques.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet d'Imnovid sur d'autres médicaments

Il n'est pas attendu que le pomalidomide provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes en raison d'une inhibition ou induction des isoenzymes du cytochrome P450 ou d'une inhibition des transporteurs lorsqu'il est administré en association avec des substrats de ces enzymes ou transporteurs. Le potentiel de telles interactions médicamenteuses, dont l'effet possible du pomalidomide sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux oestro-progestatifs, n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Tératogénicité).

 

Effet d'autres médicaments sur Imnovid

Le pomalidomide est métabolisé en partie par les CYP1A2 et CYP3A4/5. C'est également un substrat de la glycoprotéine P. L'administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P-gp ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n'a pas eu d'effets cliniquement pertinents sur l'exposition au pomalidomide. L'administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l'exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à 90 %, 91 % à 124 %] par rapport au pomalidomide plus kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d'un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l'administration concomitante de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté de 125 % l'exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à 90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %.

 

Dexaméthasone

L'administration concomitante de doses répétées de pomalidomide allant jusqu'à 4 mg avec 20 mg à 40 mg de dexaméthasone (un inducteur faible à modéré de plusieurs enzymes du CYP, dont le CYP3A) chez des patients atteints de myélome multiple, n'a pas eu effet sur la pharmacocinétique du pomalidomide par rapport à l'administration de pomalidomide seul.

Les effets de la dexaméthasone sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été des affections hématologiques et du système lymphatique, dont anémie (45,7 %), neutropénie (45,3 %) et thrombopénie (27 %) ; des troubles généraux et des anomalies au site d'administration dont fatigue (28,3 %), pyrexie (21 %) et oedème périphérique (13 %) et des infections et infestations dont pneumonie (10,7 %). Des effets indésirables de neuropathie périphérique ont été rapportés chez 12,3 % des patients et des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) chez 3,3 % des patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été des affections hématologiques et du système lymphatique, dont neutropénie (41,7 %), anémie (27 %) et thrombopénie (20,7 %) ; des infections et infestations dont pneumonie (9 %) et des troubles généraux et des anomalies au site d'administration dont fatigue (4,7 %), pyrexie (3 %) et oedème périphérique (1,3 %). L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la pneumonie (9,3 %). Les autres effets indésirables graves rapportés ont été la neutropénie fébrile (4,0%), la neutropénie (2,0 %), la thrombopénie (1,7 %) et des événements thrombo-emboliques veineux (1,7 %).

Les effets indésirables ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des deux premiers cycles de traitement par le pomalidomide.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans l'étude randomisée CC-4047-MM-003, 302 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire ont été traités par le pomalidomide 4 mg administré une fois par jour pendant 21 jours de chaque cycle de 28 jours en association avec une dose faible de dexaméthasone une fois par semaine.

Les effets indésirables observés chez les patients ayant reçu l'association pomalidomide plus dexaméthasone sont présentés ci-dessous classés par systèmes d'organes (SOC) et par fréquence pour tous les effets indésirables et pour les effets indésirables de grade 3 ou 4.

Les fréquences des effets indésirables sont celles qui ont été rapportées dans le groupe pomalidomide plus dexaméthasone de l'étude CC-4047-MM-003 (n=302) et qui sont issues des données de pharmacovigilance. Au sein de chaque SOC et de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux recommandations en vigueur comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Classe de système/organe /Terme préférentiel	Effets indésirables de tous grades / fréquence	Effets indésirables de grade 3-4 / fréquence
Infections et infestations	Très fréquent Pneumonie (infections bactériennes, virales et fongiques, y compris infections opportunistes) Fréquent Septicémie neutropénique Broncho-pneumonie Bronchite Infection respiratoire Infection des voies respiratoires supérieures Rhinopharyngite Zona Fréquence indéterminée Réactivation de l'hépatite B	Fréquent Septicémie neutropénique Pneumonie (infections bactériennes, virales et fongiques, y compris infections opportunistes) Broncho-pneumonie Infection respiratoire Infection des voies respiratoires supérieures Peu fréquent Bronchite Zona Fréquence indéterminée Réactivation de l'hépatite B
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Peu fréquent Carcinome basocellulaire Carcinome spinocellulaire	Peu fréquent Carcinome basocellulaire Carcinome spinocellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent Neutropénie Thrombopénie Leucopénie Anémie Fréquent Neutropénie fébrile Pancytopénie*	Très fréquent Neutropénie Thrombopénie Anémie Fréquent Neutropénie fébrile Leucopénie Pancytopénie*
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent Diminution de l'appétit Fréquent Hyperkaliémie Hyponatrémie Hyperuricémie*   Peu fréquent Syndrome de lyse tumorale*	Fréquent Hyperkaliémie Hyponatrémie Hyperuricémie* Peu fréquent Diminution de l'appétit Syndrome de lyse tumorale*
Affections psychiatriques	Fréquent Confusion	Fréquent Confusion
Affections du système nerveux	Fréquent Diminution du niveau de conscience Neuropathie périphérique sensitive Étourdissements Tremblements Hémorragie intracrânienne* Peu fréquent Accident vasculaire cérébral*	Fréquent Diminution du niveau de conscience Peu fréquent Neuropathie périphérique sensitive Étourdissements Tremblements Accident vasculaire cérébral* Hémorragie intracrânienne*
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Fréquent Vertiges	Fréquent Vertiges
Affections vasculaires	Fréquent Thrombose veineuse profonde	Peu fréquent Thrombose veineuse profonde
Affections cardiaques	Fréquent Insuffisance cardiaque* Fibrillation auriculaire* Infarctus du myocarde*	Fréquent Insuffisance cardiaque* Fibrillation auriculaire* Peu fréquent Infarctus du myocarde*
Affections du système immunitaire	Fréquent Angioedème* Urticaire*	Peu fréquent Angioedème* Urticaire*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent Dyspnée Toux Fréquent Embolie pulmonaire Épistaxis* Pneumopathie interstitielle diffuse *	Fréquent Dyspnée Peu fréquent Embolie pulmonaire Toux Épistaxis* Pneumopathie interstitielle diffuse *
Affections gastro-intestinales	Très fréquent Diarrhée Nausées Constipation Fréquent Vomissements Hémorragie gastro-intestinale	Fréquent Diarrhée Vomissements Constipation Peu fréquent Nausées Hémorragie gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires	Peu fréquent Hyperbilirubinémie Hépatite*	Peu fréquent Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent Éruption cutanée Prurit	Fréquent Éruption cutanée
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Très fréquent Douleur osseuse Spasmes musculaires	Fréquent Douleur osseuse Peu fréquent Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent Insuffisance rénale Rétention urinaire	Fréquent Insuffisance rénale Peu fréquent Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent Douleurs pelviennes	Fréquent Douleurs pelviennes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent Fatigue Pyrexie Œdème périphérique	Fréquent Fatigue Pyrexie Œdème périphérique
Investigations	Fréquent Diminution du taux de neutrophiles Diminution du taux de leucocytes Diminution du taux de plaquettes Augmentation de l'alanine aminotransférase Augmentation du taux d'acide urique*	Fréquent Diminution du taux de neutrophiles Diminution du taux de leucocytes Diminution du taux de plaquettes Augmentation de l'alanine aminotransférase Peu fréquent Augmentation du taux d'acide urique *

* Identifiés à partir des données de pharmacovigilance, les fréquences étant basées sur les données des études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Tératogénicité

Le pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est une substance active tératogène connue chez l'homme qui provoque des anomalies congénitales graves, potentiellement létales, chez l'enfant à naître. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Si le pomalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l'être humain (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie a été observée chez 45,3 % des patients recevant le pomalidomide plus dexaméthasone à dose faible (Pom + Dex-DF) et chez 19,5 % des patients recevant la dexaméthasone à dose élevée (Dex-DE). La neutropénie a été de grade 3 ou 4 chez 41,7 % des patients recevant Pom + Dex-DF versus 14,8 % des patients recevant Dex-DE. Chez les patients traités par l'association Pom + Dex-DF, les cas de neutropénie grave ont été peu fréquents (2,0 % des patients) ; la neutropénie n'a pas entraîné l'arrêt du traitement et a nécessité une interruption du traitement chez 21,0 % des patients et une réduction de la dose chez 7,7 % des patients.

Une neutropénie fébrile (NF) a été rapportée chez 6,7 % des patients recevant Pom + Dex-DF et chez aucun patient recevant Dex-DE. Tous les événements ont été décrits comme étant de grade 3 ou 4. La NF a été rapportée comme grave chez 4,0 % des patients. Elle a nécessité une interruption du traitement chez 3,7 % des patients, une réduction de la dose chez 1,3 % des patients et n'a pas entraîné d'arrêts du traitement.

Une thrombopénie a été rapportée chez 27,0 % des patients recevant Pom + Dex-DF et chez 26,8 % des patients recevant Dex-DE. La thrombopénie a été de grade 3 ou 4 chez 20,7 % des patients recevant Pom + Dex-DF et chez 24,2 % des patients recevant Dex-DE. Chez les patients traités par l'association Pom + Dex-DF, la thrombopénie a été grave chez 1,7 % des patients, a nécessité une réduction de la dose chez 6,3 % des patients, une interruption du traitement chez 8 % et l'arrêt du traitement chez 0,7 % des patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Infections

Les infections ont été l'effet indésirable non hématologique le plus fréquent ; des infections ont été rapportées chez 55,0 % des patients recevant Pom + Dex-DF et chez 48,3 % des patients recevant Dex-DE. Dans la moitié des cas environ, ces infections étaient de grade 3 ou 4 : 24,0 % chez les patients traités par l'association Pom + Dex-DF et 22,8 % chez les patients recevant Dex-DE.

Chez les patients traités par l'association Pom + Dex-DF, les infections les plus fréquentes ont été des pneumonies et des infections des voies respiratoires supérieures (10,7 % et 9,3 % des patients respectivement) ; 24,3 % des infections ont été rapportées comme graves et des infections fatales (grade 5) sont survenues chez 2,7 % des patients traités. Chez les patients traités par l'association Pom + Dex-DF, les infections ont entraîné l'arrêt du traitement chez 2,0 % des patients, une interruption du traitement chez 14,3 % des patients et une réduction de la dose chez 1,3 % des patients.

Evénements thrombo-emboliques

Des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) ont été rapportés chez 3,3 % des patients recevant Pom + Dex-DF et 2,0 % des patients recevant Dex-DE. Des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 1,3 % des patients recevant Pom + Dex-DF et chez aucun patient recevant Dex-DE. Chez les patients traités par l'association Pom + Dex- DF, des ETV ont été décrits comme graves chez 1,7 % des patients, aucun événement fatal n'a été rapporté dans les études cliniques et l'ETV n'a pas été associé à un arrêt du traitement.

Une prophylaxie par l'acide acétylsalicylique (et d'autres anticoagulants chez les patients à haut risque) était obligatoire chez tous les patients dans les études cliniques. Un traitement anticoagulant (sauf si contre-indiqué) est recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Neuropathie périphérique

Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 avant l'inclusion étaient exclus des études cliniques. Une neuropathie périphérique, essentiellement de grade 1 ou 2, est survenue chez 12,3 % des patients recevant Pom + Dex-DF et chez 10,7 % des patients recevant Dex-DE. Des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 1,0 % des patients recevant Pom + Dex-DF et chez 1,3 % des patients recevant Dex-DE. Chez les patients traités par l'association Pom + Dex-DF, aucun événement de neuropathie périphérique n'a été rapporté comme grave dans les études cliniques et la neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement chez 0,3 % des patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le délai médian d'apparition de la neuropathie a été de 2,1 semaines et variait de 0,1 à 48,3 semaine(s). Le délai médian a été plus court chez les patients recevant Dex-DE que chez les patients recevant Pom + Dex-DF (1,3 semaine versus 2,1 semaines).

Le délai médian de résolution a été de 22,4 semaines chez les patients recevant Pom + Dex-DF et de 13,6 semaines chez les patients recevant Dex-DE. La limite inférieure de l'IC à 95 % était de 5,3 semaines chez les patients traités par l'association Pom + Dex-DF et de 2,0 semaines chez les patients recevant Dex-DE.

Hémorragies

Des troubles hémorragiques ont été rapportés avec le pomalidomide, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque tels que l'utilisation concomitante de médicaments augmentant le risque de saignements. Les événements hémorragiques incluaient des épistaxis, hémorragies intracrâniennes et hémorragies gastro-intestinales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 50 mg chez des volontaires sains et à des doses répétées de 10 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un myélome multiple. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables graves liés à un surdosage. Le pomalidomide a été éliminé par hémodialyse.En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Imnovid a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, de diminution du niveau de conscience, de confusion et d'étourdissements ont été signalés lors de l'utilisation du pomalidomide. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces effets, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machines ou effectuer des activités dangereuses pendant le traitement par le pomalidomide.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunomodulateur. Code ATC : L04AX06.

Mécanisme d'action

Le pomalidomide a un effet cytotoxique direct contre le myélome, des effets immunomodulateurs et il inhibe le support des cellules stromales pour la prolifération des cellules malignes du myélome multiple. En particulier, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules malignes hématopoïétiques. En outre, le pomalidomide inhibe la prolifération des lignées cellulaires de myélome multiple résistantes au lénalidomide et exerce un effet synergique avec la dexaméthasone dans les lignées cellulaires sensibles et résistantes au lénalidomide pour induire l'apoptose des cellules malignes. Le pomalidomide stimule l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et inhibe la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (par exemple TNF-ot et IL-6) par les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert (CC-4047-MM-003) au cours de laquelle le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (Pom + Dex-DF) a été comparé à la dexaméthasone à dose élevée en monothérapie (Dex-DE) chez des patients adultes présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie avait progressé pendant le dernier traitement. Au total, 455 patients ont été inclus dans l'étude : 302 dans le groupe Pom+Dex-DF et 153 dans le groupe Dex-DE. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) blancs (79 %) ; l'âge médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans).

Les patients du groupe Pom+Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à dose faible (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Pour le groupe Dex-DE, la dexaméthasone (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d'un cycle de 28 jours. Chez les patients de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone était de 20 mg. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Pour la population ITT, la médiane de SSP, déterminée par l'analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG a été de 15,7 semaines (IC à 95 % : 13,0, 20,1) dans le groupe Pom + Dex-DF ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 35,99 % (± 3,46 %). Dans le groupe Dex-DE, la médiane de SSP a été de 8,0 semaines (IC à 95 % : 7,0, 9,0) ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 12,15 % (± 3,63 %).

La survie sans progression a été évaluée dans plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, groupe ethnique, score ECOG, facteurs de stratification (âge, populations de maladie, traitements du myélome antérieurs [2, > 2]), paramètres de significativité pronostique sélectionnés (taux initial de bêta-2-microglobuline, taux initial d'albumine, présence d'une insuffisance rénale lors de l'inclusion et risque cytogénétique) et exposition et absence de réponse aux traitements antérieurs du myélome. Quel que soit le groupe évalué, la SSP a été généralement concordante avec celle observée dans la population ITT pour les deux groupes de traitement.

Une synthèse de la survie sans progression est présentée dans le tableau 1 pour la population ITT. 
 

Tableau 1 :       Durée de survie sans progression déterminée par l'analyse de l'IRAC selon les

critères IMWG (test du log-rank stratifié) (Population ITT)

	Pom + Dex-DF (N = 302)	Dex-DE (N = 153)
Survie sans progression (SSP), N	302 (100,0)	153 (100,0)
Censurés, n (%)	138 (45,7)	50 (32,7)
Progression/Décès, n (%)	164 (54,3)	103 (67,3)
Durée de survie sans progression (semaines)
Médiane a	15,7	8,0
IC à 95 % bilatéral b	[13,0 ; 20,1]	[7,0 ; 9,0]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) - IC à 95 % bilatéral c	0,45 [0,35 ; 0,59]
Valeur P (test du log-rank bilatéral) d	< 0,001

Note : IC = intervalle de confiance ; IRAC =Independent Review Adjudication Committee - Comité d'adjudication indépendant ; NE = non estimable.

^a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.

^b Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie sans progression.

^c Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement, avec stratification en fonction de l'âge (≤ 75 versus ≥ 75), des populations de maladie (réfractaire au lénalidomide et au bortézomib versus non réfractaire aux deux médicaments) et du nombre de traitements antérieurs du myélome (2 versus > 2).

^d La valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié selon les mêmes facteurs de stratification que le modèle de Cox ci-dessus.

Date de gel des données : 7 septembre 2012

La survie globale était le principal critère secondaire de l'étude. Au total, 226 patients du groupe Pom + Dex-DF (74,8 %) et 95 patients du groupe Dex-DE (62,1 %) étaient en vie à la date du gel d données (7 septembre 2012). La médiane de survie globale des estimations de Kaplan-Meier n'a pa été atteinte pour le groupe Pom + Dex-DF, mais il est attendu qu'elle soit d'au moins 48 semaines, la limite inférieure de l'IC à 95 %. Dans le groupe Dex-DF, la SG médiane a été de 34 semaines (IC 95 % : 23,4 ; 39,9). Le taux sans événement à 1 an a été de 52,6 % (± 5,72 %) dans le groupe Pom + Dex-DF et de 28,4 % (± 7,51 %) dans le groupe Dex-DE. La différence de survie globale en les deux groupes de traitement a été statistiquement significative (P < 0,001).

Une synthèse de la survie globale est présentée dans le tableau 2 pour la population ITT. 

Sur la base des résultats des deux critères de SSP et de SG, le Comité de surveillance indépendant établi pour cette étude a recommandé de terminer l'étude et de faire passer les patients du groupe Dex-DE dans le groupe Pom + Dex-DF.

Tableau 2 :       Survie globale : population ITT

	Statistiques		Pom + Dex-DF (N = 302)		Dex-DE (N = 153)
	N		302 (100,0)		153 (100,0)
Censurés	n (%)		226 (74,8)		95 (62,1)
Décédés	n (%)		76 (25,2)		58 (37,9)
Durée de survie (semaines)	Médianea		NE		34,0
	IC à 95 % bilatéralb		[48,1, NE]		[23,4, 39,9]
Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) [IC à 95 % bilatéralc]				0,53 [0,37, 0,74]
Valeur P (test du log-rank bilatéral)d				< 0,001

Note : IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable.

^a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.

^b Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie globale.

^c Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement.

^d La valeur P est basée sur un test du log-rank non stratifié. Date de gel des données : 7 septembre 2012

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Imnovid dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du myélome multiple (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration d'une dose orale unique, l'absorption du pomalidomide est d'au moins 73 % et la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en 2 à 3 heures. L'exposition systémique (ASC : aire sous la courbe) au pomalidomide augmente de façon à peu près linéaire et dose-proportionnelle. Après administration de doses répétées, le rapport d'accumulation du pomalidomide est de 27 à 31 % sur l'ASC.

L'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique ralentit la vitesse d'absorption, en diminuant d'environ 27 % la C_max moyenne, mais a un effet minimal sur l'absorption totale, avec une diminution de 8 % de l'ASC moyenne. Par conséquent, le pomalidomide peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du pomalidomide est de 62 à 138 litres à l'état d'équilibre. Après administration d'une dose de 2 mg une fois par jour pendant 4 jours chez des volontaires sains, le pomalidomide est distribué dans le sperme à une concentration représentant environ 67 % de la concentration plasmatique à 4 heures post-dose (environ le T_max). In vitro, la liaison des énantiomères du pomalidomide aux protéines plasmatiques humaines est de 12 % à 44 % et n'est pas dépendante de la concentration.

Biotransformation

Le pomalidomide est le principal composant en circulation (environ 70 % de la radioactivité plasmatique) in vivo après administration d'une dose orale unique de [¹⁴C]-pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains. Aucun métabolite n'est présent à une concentration supérieure à 10 % de la radioactivité de la molécule mère ou de la radioactivité totale dans le plasma.

Les principales voies métaboliques de la radioactivité excrétée sont une hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison ou d'une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme les principales enzymes impliquées dans l'hydroxylation du pomalidomide induite par le CYP, avec des contributions supplémentaires minimes du CYP2C19 et du CYP2D6. Le pomalidomide est également un substrat de la glycoprotéine P in vitro. L'administration concomitante de pomalidomide avec le kétaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P-gp ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n'a pas eu d'effets cliniquement pertinents sur l'exposition au pomalidomide. L'administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l'exposition moyenne au pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d'un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l'administration concomitante de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté de 125 % l'exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à 90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %. Après administration de pomalidomide chez des fumeurs, le tabagisme étant connu comme induisant l'isoenzyme CYP1A2, il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au pomalidomide par rapport à celle observée chez les non-fumeurs.

Sur la base des données in vitro, le pomalidomide n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 et il n'inhibe aucun des transporteurs de médicaments qui ont été étudiés. Il n'est pas attendu d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes en cas d'administration concomitante du pomalidomide avec des substrats de ces voies.

Elimination

La demi-vie plasmatique du pomalidomide est d'environ 9,5 heures chez les volontaires sains et d'environ 7,5 heures chez les patients atteints d'un myélome multiple. La clairance corporelle totale (Cl/F) moyenne est d'environ 7 à 10 litres/heure.

Après administration d'une dose orale unique de [¹⁴C]-pomalidomide (2 mg) chez des volontaires sains, environ 73 % et 15 % de la dose radioactive sont éliminés dans les urines et les fèces respectivement, 2 % et 8 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de pomalidomide dans les urines et les fèces.

Le pomalidomide est fortement métabolisé avant l'élimination, les métabolites résultants étant éliminés essentiellement par voie urinaire. Les trois métabolites majeurs présents dans les urines (formés par hydrolyse ou hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison) représentent environ 23 %, 17 % et 12 % respectivement de la dose éliminée dans les urines.

Les métabolites dépendants du CYP représentent environ 43 % de la radioactivité totale éliminée, tandis que les métabolites hydrolytiques non dépendants du CYP représentent 25 % de celle-ci, l'élimination du pomalidomide sous forme inchangée représentant 10 % (2 % dans les urines et 8 % dans les fèces).

Pharmacocinétique de population

Selon une analyse pharmacocinétique de population utilisant un modèle bicompartimental, la clairance apparente (Cl/F) et le volume apparent de distribution dans le compartiment central (V₂/F) sont comparables chez les volontaires sains et les patients présentant un myélome multiple. Dans les tissus périphériques, le pomalidomide a été capté préférentiellement par les tumeurs, avec une clairance intercompartimentale apparente (Q/F) et un volume apparent de distribution dans le compartiment périphérique (V₃/F) 3,7 fois et 8 fois plus élevés respectivement que chez les volontaires sains.

Population pédiatrique

On ne dispose pas de données concernant l'administration de pomalidomide chez les enfants ou adolescents (< 18 ans).

Sujets âgés

Selon les analyses pharmacocinétiques de population chez des volontaires sains et des patients présentant un myélome multiple, il n'est pas observé d'effet significatif de l'âge (19 à 83 ans) sur la clairance du pomalidomide administré par voie orale. Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) recevant le pomalidomide. Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Insuffisance rénale

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du pomalidomide n'étaient pas significativement modifiés chez les patients présentant une insuffisance rénale (définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 60 ml/minute). L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 98,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % [77.4 % à 120,6 %] chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 et ≤ 45 ml/minute/1,73 m²) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 100,2 % avec un intervalle de confiance à 90 % [79,7 % à 127,0 %] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (ClCr < 30 ml/minute ou DFGe < 30 ml/minute/1,73 m²) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était augmentée de 35,8 % avec un IC à 90 % [7,5 % à 70,0 %] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant des dialyses (ClCr < 30 ml/minute nécessitant des dialyses) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les variations moyennes de l'exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d'insuffisants rénaux ne nécessitent pas d'adaptation posologique.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques sont légèrement modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Par rapport aux volontaires sains, l'exposition moyenne au pomalidomide est augmentée de 51 % (intervalle de confiance à 90% [9% à 110 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, de 58 % (intervalle de confiance à 90 % [13 % à 119 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et de 72 % (intervalle de confiance à 90 %, [24 % à 138 %]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Ces augmentations moyennes de l'exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes d'insuffisance hépatique ne nécessitent pas d‘adaptation de la dose ou du schéma posologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

4 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de pomalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Les gélules non utilisées doivent être rapportées à un pharmacien à la fin du traitement.

Les gélules sont conditionnées en plaquettes en polychlorure de vinyle (PVC)/polychlorotrifluoréthylène (PCTFE) avec pellicule en aluminium de type push-through.

Boîte de 21 gélules.