Edurant 25 mg, comprimé pelliculé : Fiche Détaillée

Edurant est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Rilpivirine (25 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 28/11/2011 par JANSSEN CILAG au prix de 266,53€.

 

À propos

Principes actifs

• Rilpivirine

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Lactose
• Croscarmellose sodique (E468)
• Povidone (E1201)
• Polysorbate 20
• Cellulose microcristalline (E460)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enrobage du comprimé :
• Lactose
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 3000
• Triacétine

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides

        • rilpivirine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/11/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection par le VIH

Indications thérapeutiques

EDURANT, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients âgés de 12 ans ou plusnaïfs de traitement antirétroviral ayant une charge virale ≤ 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance génotypique doit guider l'utilisation d'EDURANT (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

EDURANT ne doit pas être co-administré avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) :

-           les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne

-           les antimycobactériens rifampicine, rifapentine

-           les inhibiteurs de la pompe à protons tels que : oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole pantoprazole, rabéprazole

-           le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique

-           le millepertuis (Hypericum perforatum).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

 

Posologie

EDURANT doit toujours être administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

 

Adultes et adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans)

La posologie recommandée d'EDURANT est d'un comprimé à 25 mg pris une fois par jour. EDURANT doit être pris avec un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Adaptation de dose

Chez les patients qui reçoivent de façon concomitante de la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être augmentée à 50 mg (deux comprimés de 25 mg chacun) une fois par jour. A la fin de la coadministration avec la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être diminuée à 25 mg une fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Oubli d'une dose

Si un patient oublie une dose d'EDURANT dans les 12 heures suivant l'horaire de la prise habituelle, il doit prendre dès que possible EDURANT avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. Si un patient oublie une dose d'EDURANT plus de 12 heures après l'horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

 

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'EDURANT, un autre comprimé d'EDURANT doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise d'EDURANT, il n'a pas besoin de prendre une autre dose d'EDURANT avant la prochaine dose normalement prévue.

 

Populations particulières

Personnes âgés

L'information disponible sur l'utilisation d'EDURANT chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'EDURANT chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Insuffisance hépatique

Les informations concernant l'utilisation d'EDURANT chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. EDURANT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, EDURANT doit être utilisé avec précaution. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association d'EDURANT avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Le traitement par EDURANT a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique Effets indésirables).

 

Mode d'administration

EDURANT doit être pris par voie orale, une fois par jour avec un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé d'avaler en entier le comprimé pelliculé d'EDURANT avec de l'eau et de ne pas le mâcher ni l'écraser.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d'un diamètre de 6,4 mm, portant les inscriptions “TMC” sur une face et “25” sur l'autre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

 

Echec virologique et développement d'une résistance

EDURANT n'a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d'échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine présentée en rubrique Propriétés pharmacodynamiques doit guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement.

 

Dans l'analyse compilée de l'efficacité des études de phase III chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par EDURANT ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 présentaient un risque d'échec virologique plus élevé (18,2% avec EDURANT versus 7,9% avec éfavirenz) que les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (5,7% avec EDURANT versus 3,6% avec éfavirenz). Le risque d'échec virologique observé chez les patients du bras EDURANT a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 avec antécédent d'échec virologique ont présenté un taux plus élevé d'apparition de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant présenté un échec virologique à EDURANT ont été plus nombreux à développer une résistance associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Les résultats obtenus chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) dans l'essai C213 étaient en général concordants avec ces données (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations).

 

Seuls les adolescents jugés susceptibles d'avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu'une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistance et la perte d'options thérapeutiques futures.

 

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l'utilisation d'EDURANT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Cardiovasculaire

A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

 

Redistribution des graisses

Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par une association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de protéase d'une part, et entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tel qu'un âge avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses (voir rubrique Effets indésirables).

 

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

 

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

 

Information importante concernant certains composants d'EDURANT

EDURANT contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'étude, y compris pharmacocinétique, pertinente et bien contrôlée concernant l'utilisation d'EDURANT chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et n'ont mis en évidence qu'un passage limité à travers la barrière placentaire. L'existence d'un passage transplacentaire d'EDURANT chez la femme enceinte n'est pas connue. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé avec la rilpivirine chez le rat et le lapin.

 

EDURANT ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de stricte nécessité.

 

Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. EDURANT est excrété dans le lait chez la ratte. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent EDURANT.

 

Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme sur l'effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments qui modifient l'exposition à la rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il a été observé que la co-administration d'EDURANT et de médicaments inducteurs du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, et pouvait réduire l'effet thérapeutique d'EDURANT.

Il a été observé que la co-administration d'EDURANT et de médicaments qui inhibent le CYP3A entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.

La co-administration d'EDURANT et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l'effet thérapeutique d'EDURANT.

Médicaments sur lesquels l'utilisation de la rilpivirine a un effet

EDURANT, administré à la posologie de 25 mg une fois par jour, ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP).

La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI₅₀ de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l'inhibition par la P-gp dans l'intestin, tels que le dabigatran étexilate.

La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI₅₀ < 2.7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.

Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont décrites dans le tableau 1.

Tableau des interactions

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ », « NA» signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).

Tableau 1 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS
Médicaments par classes thérapeutiques	Interaction Variation de la moyenne géométrique (%)		Recommandations concernant la co-administration
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
lNTl/lN(t)Tl du VIH
Didanosine*# 400 mg une fois par jour	didanosine ASC ↑12% didanosine Cmin NA didanosine Cmax ↔ rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La didanosine doit être administrée au moins deux heures avant ou au moins quatre heures après EDURANT.
Ténofovir disoproxil fumarate*# 300 mg une fois par jour	ténofovir ASC ↑23% ténofovir Cmin ↑24% ténofovir Cmax ↑ 19% rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Autres INTI (abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine)	Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
INNTl du VIH
INNTI (délavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine)	Non étudié.		Il n'est pas recommandé de co-administrer EDURANT avec d'autres INNTI.
lP du VlH — co-administrés avec une faible dose de ritonavir
Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg une fois par jour	darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ rilpivirine ASC ↑ 130% rilpivirine Cmin ↑ 178% rilpivirine Cmax ↑ 79% (inhibition des enzymes du CYP3A)		L'utilisation concomitante d'EDURANT avec des IP boostés par le ritonavir entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, mais aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Lopinavir/ritonavir (capsule molle) *# 400/100 mg deux fois par jour	lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↓ 11% lopinavir Cmax ↔ rilpivirine ASC ↑ 52% rilpivirine Cmin ↑ 74% rilpivirine Cmax ↑ 29% (inhibition des enzymes du CYP3A)
Autres IP boostés (atazanavir/ritonavir, fosamprénavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir)	Non étudié.
lP du VlH - sans co-administration d'une faible dose de ritonavir
IP non boostés (atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir)	Non étudié. Une augmentation de l'exposition à la rilpivirine est attendue. (inhibition des enzymes du CYP3A)		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Antagonistes du CCR5
Maraviroc	Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Inhibiteurs de l'intégrase du VIH
Raltégravir*	raltégravir ASC ↑ 9% raltégravir Cmin ↑ 27% raltégravir Cmax ↑ 10% rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Autres antiviraux
Ribavirine	Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue.		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Télaprévir* 750 mg toutes les 8 heures	télaprévir ASC ↓ 5% télaprévir Cmin ↓ 11% télaprévir Cmax ↓ 3% rilpivirine ASC ↑ 78% rilpivirine Cmin ↑ 93% rilpivirine Cmax ↑ 49%		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
AUTRES MÉDICAMENTS
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne	Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de la rilpivirine sont attendues. (induction des enzymes du CYP3A)		EDURANT ne doit pas être utilisé en association avec ces anticonvulsivants, car la co-administration peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT.
ANTIFONGIQUES AZOLÉS
Kétoconazole*# 400 mg une fois par jour	kétoconazole ASC ↓ 24% kétoconazole Cmin ↓ 66% kétoconazole Cmax ↔ (induction du CYP3A due à la posologie élevée de la rilpivirine dans l'étude) rilpivirine ASC ↑ 49% rilpivirine Cmin ↑ 76% rilpivirine Cmax ↑ 30% (inhibition des enzymes du CYP3A)			A la posologie recommandée de 25 mg une fois par jour, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsqu'EDURANT est co-administré avec le kétoconazole.
Fluconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole	Non étudié. L'utilisation concomitante d'EDURANT avec des antifongiques azolés peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine. (inhibition des enzymes du CYP3A)			Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifabutine* 300 mg une fois par jour† 300 mg une fois par jour (+ 25 mg de rilpivirine une fois par jour) 300 mg une fois par jour (+ 50 mg de rilpivirine une fois par jour)	rifabutine ASC ↔ rifabutine Cmin ↔ rifabutine Cmax ↔ 25-0-désacétyl-rifabutine ASC ↔ 25-0-désacétyl-rifabutine Cmin ↔ 25-0-désacétyl-rifabutine Cmax ↔ rilpivirine ASC ↓ 42% rilpivirine Cmin ↓ 48% rilpivirine Cmax ↓ 31% rilpivirine ASC ↑ 16%* rilpivirine Cmin ↔* rilpivirine Cmax ↑ 43%* * comparativement à 25 mg de rilpivirine une fois par jour seule (induction des enzymes du CYP3A)			Pendant toute la durée de la co-administration d'EDURANT avec la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être augmentée de 25 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. A la fin de la co-administration avec la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être diminuée à 25 mg une fois par jour.
Rifampicine*# 600 mg une fois par jour	rifampicine ASC ↔ rifampicine Cmin NA rifampicine Cmax ↔ 25-désacétyl-rifampicine ASC ↓ 9% 25-désacétyl-rifampicine Cmin ↔ NA 25-désacétyl-rifampicine Cmax ↔ rilpivirine ASC ↓ 80% rilpivirine Cmin ↓ 89% rilpivirine Cmax ↓ 69% (induction des enzymes du CYP3A)			EDURANT ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine, car la co-administration est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT.
Rifapentine	Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de la rilpivirine sont attendues. (induction des enzymes du CYP3A)			EDURANT ne doit pas être utilisé en association avec la rifapentine car la co-administration est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT.
ANTIBIOTIQUES MACROLIDES
Clarithromycine Érythromycine	Non étudié. Une augmentation de l'exposition à la rilpivirine est attendue. (inhibition des enzymes du CYP3A)		Lorsque cela est possible, d'autres alternatives, par exemple l'azithromycine, doivent être envisagées.
GLUCOCORTICOÏDES
Dexaméthasone (par voie systémique, sauf lors d'une utilisation en dose unique)	Non étudié. Des diminutions dose- dépendantes des concentrations plasmatiques de la rilpivirine sont attendues. (induction des enzymes du CYP3A)		EDURANT ne doit pas être utilisé en association avec la dexaméthasone par voie systémique (sauf en cas de prise unique) car la co-administration peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT. D'autres alternatives doivent être envisagées, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole*# 20 mg une fois par jour	oméprazole ASC ↓ 14% oméprazole Cmin NA oméprazole Cmax ↓ 14% rilpivirine ASC ↓ 40% rilpivirine Cmin ↓  3% rilpivirine Cmax ↓ 40% (absorption diminuée en raison de l'augmentation du pH gastrique)		EDURANT ne doit pas être utilisé en association avec les inhibiteurs de la pompe à protons, car la co-administration est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT.
Lansoprazole Rabéprazole Pantoprazole Ésoméprazole	Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de la rilpivirine sont attendues. (absorption diminuée en raison de l'augmentation du pH gastrique)
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H2
Famotidine*# 40 mg en dose unique administrée 12 heures avant la rilpivirine	rilpivirine ASC ↓ 9% rilpivirine Cmin NA rilpivirine Cmax ↔		L'association d'EDURANT et des antagonistes des récepteurs H2 doit être utilisée avec une prudence particulière. Seuls les antagonistes des récepteurs H2 pouvant être administrés en une prise par jour doivent être utilisés. Un schéma posologique strict doit être suivi, avec prise d'antagonistes des récepteurs H2 soit au moins 12 heures avant soit au moins 4 heures après EDURANT.
Famotidine*# 40 mg en dose unique administrée 2 heures avant la rilpivirine	rilpivirine ASC ↓ 76% rilpivirine Cmin NA rilpivirine Cmax ↓ 85% (absorption diminuée en raison de l'augmentation du pH gastrique)
Famotidine*# 40 mg en dose unique administrée 4 heures après la rilpivirine	rilpivirine ASC ↑ 13% rilpivirine Cmin NA rilpivirine Cmax ↑ 21%
Cimétidine Nizatidine Ranitidine	Non étudié. (absorption diminuée en raison de l'augmentation du pH gastrique)
ANTIACIDES
Antiacides (par exemple, hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium)	Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de la rilpivirine sont attendues. (absorption diminuée en raison de l'augmentation du pH gastrique)		L'association d'EDURANT et des antiacides doit être utilisée avec une prudence particulière. Les antiacides doivent uniquement être administrés au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après EDURANT.
ANALGÉSIQUES OPIOIDES
Méthadone* 60-100 mg une fois par jour, dose individualisée	R(-) méthadone ASC ↓ 16% R(-) méthadone Cmin ↓ 22% R(-) méthadone Cmax ↓ 14% rilpivirine ASC ↔* rilpivirine Cmin ↔* rilpivirine Cmax ↔* * sur la base de contrôles historiques		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'initiation d'un traitement associant la méthadone et EDURANT. Cependant, une surveillance clinique est recommandée car un traitement d'entretien par la méthadone peut nécessiter un ajustement posologique chez certains patients.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine*	digoxine ASC ↔ digoxine Cmin NA digoxine Cmax ↔		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate	Non étudié. Un risque d' augmentation des concentrations plasmatiques du dabigatran ne peut être exclu. (inhibition de la P-gp intestinale)		L'association d'EDURANT et du dabigatran étexilate doit être utilisée avec précaution.
ANTIDIABETIQUES
Metformine* 850 mg en dose unique	metformine ASC ↔ metformine Cmin NA metformine Cmax ↔		Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Non étudié. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de la rilpivirine sont attendues. (induction des enzymes du CYP3A)	EDURANT ne doit pas être utilisé en association avec des produits contenant du millepertuis, car la co-administration peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT.
ANALGÉSIQUES
Paracétamol*# 500 mg en dose unique	paracétamol ASC ↔ paracétamol Cmin NA paracétamol Cmax ↔ rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↑ 26% rilpivirine Cmax ↔	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Éthinyloestradiol* 0,035 mg une fois par jour Noréthindrone* 1 mg une fois par jour	éthinyloestradiol ASC ↔ éthinyloestradiol Cmin ↔ éthinyloestradiol Cmax ↑ 17% noréthindrone ASC ↔ noréthindrone Cmin ↔ noréthindrone Cmax ↔ rilpivirine ASC ↔* rilpivirine Cmin ↔* rilpivirine Cmax ↔* * sur la base de contrôles historiques	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE
Atorvastatine*# 40 mg une fois par jour	atorvastatine ASC ↔ atorvastatine Cmin ↓ 15% atorvastatine Cmax ↑ 35% rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↓ 9%	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)
Sildénafil*# 50 mg en dose unique	sildénafil ASC ↔ sildénafil Cmin NA sildénafil Cmax ↔ rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Vardénafil Tadalafil	Non étudié.	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

* L'interaction entre EDURANT et le médicament a été évaluée au cours d'une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites.

^# Cette étude d'interactions a été effectuée à une posologie supérieure à la dose recommandée pour EDURANT afin d'évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée d'EDURANT de 25 mg une fois par jour.

^† Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose d'EDURANT plus élevée que la dose recommandée.

Médicaments allongeant l'intervalle QT

L'information disponible sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur les données compilées à 96 semaines de 1 368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase III TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE) menées chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux, dont 686 ont reçu EDURANT (25 mg une fois par jour) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée médiane d'exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu EDURANT et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu l'éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par EDURANT sont récapitulés dans le tableau 2. Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) survenues après l'instauration du traitement et considérées comme des effets indésirables, sont incluses dans la note en bas du tableau 2. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux traités par EDURANT (données compilées de l'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE) N = 686
Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables (EDURANT + TO)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	diminution de la numération des globules blancs # diminution de l'hémoglobine# diminution de la numération plaquettaire#
Affections du système immunitaire	peu fréquent	syndrome de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition	très fréquent	augmentation du cholestérol total (à jeun)# augmentation du LDL- cholestérol (à jeun)#
Fréquent	diminution de l'appétit augmentation des triglycérides (à jeun)#
Affections psychiatriques	très fréquent	insomnie*
Fréquent	rêves anormaux dépression* troubles du sommeil humeur dépressive
Affections du système nerveux	très fréquent	céphalées* sensations vertigineuses
Fréquent	somnolence
Affections gastro-intestinales	très fréquent	nausées augmentation de l'amylase pancréatique#
Fréquent	douleur abdominale* vomissements augmentation de la lipase# gêne abdominale sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires	très fréquent	augmentation des transaminsases#
Fréquent	augmentation de la bilirubine#
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	éruption cutanée*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	fatigue

TO = traitement optimisé

N = nombre de sujets

* Au cours de l'analyse à 96 semaines des essais contrôlés de phase III ECHO et THRIVE, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (EI) (≥ 2%) d'intensité modérée ou plus étaient la dépression (4,1%), les céphalées (3,5%) l'insomnie (3,5%), l'éruption cutanée (2,3%) et les douleurs abdominales (2,0%).

# D'après les données compilées à 96 semaines des études ECHO et THRIVE, les anomalies biologiques (grade 3 ou grade 4) survenues après l'instauration du traitement, considérées comme des EI et rapportées chez les patients traités par EDURANT ont été les suivantes : augmentation de l'amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL-cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution de la numération des globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine (0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l'hémoglobine (0,1%), diminution de la numération plaquettaire (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).

Aucun effet indésirable nouveau n'a été identifié chez les patients adultes ayant participé aux études de phase III ECHO et THRIVE entre les semaines 48 et 96, ni chez ceux ayant participé à l'étude de phase IIb TMC278-C204 pendant 240 semaines.

Anomalies biologiques

L'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par EDURANT, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, du HDL-cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, du LDL-cholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.

Dans les études compilées de phase III ECHO et THRIVE, le taux de créatinine sérique a augmenté de façon minime au cours des 96 semaines de traitement par EDURANT. Cette augmentation est survenue en majorité durant les quatre premières semaines de traitement, avec, au total, une variation moyenne de 0,1 mg/dl (valeurs extrêmes : -0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl). Chez les sujets ayant débuté les études avec une insuffisance rénale légère ou modérée, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle observée chez les sujets avec une fonction rénale normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne reflètent pas un changement du taux de filtration glomérulaire et car aucun sujet n'a interrompu son traitement en raison d'augmentations de la créatinine sérique. Les augmentations de la créatinine étaient comparables quels que soient les IN(t)TI du traitement optimisé.

Dans les études compilées de phase III ECHO et THRIVE, il a été noté au total, à la semaine 96, une variation moyenne du taux de cortisol basal par rapport à sa valeur initiale de -19,11 (-30,85;-7,37) nmol/l dans le bras EDURANT et de -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l dans le bras éfavirenz. A la semaine 96, la variation moyenne des taux de cortisol stimulé par l'ACTH par rapport aux taux initiaux, était plus faible dans le groupe EDURANT (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que dans le groupe éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Les valeurs moyennes des taux de cortisol basal et de cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 étaient comprises dans les valeurs normales. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatifs. Il n'y eu aucun signe ou symptôme clinique suggérant un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez les adultes.

Description des effets indésirables particuliers

Lipodystrophie

Le traitement par une association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH, incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané facial et périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique (âgée de 12 ans à moins de 18 ans)

L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur l'analyse à 48_semaines de l'étude de Phase_2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, dans laquelle 36_patients adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg ont reçu EDURANT (25 mg une fois par jour), en association avec d'autres agents antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée médiane d'exposition chez les patients était de 63,5_semaines. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison des effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.

La majorité des effets indésirables étaient de grade_1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents (tous grades confondus, supérieurs ou égaux à 10%) ont été : céphalées (19,4%), dépression (19,4%), somnolence (13,9%), et nausées (11,1%). Aucune anomalie biologique des ASAT/ALAT de grades 3-4, ni d'effet indésirable de type élévation des transaminases de grades 3-4 n'a été rapporté.

La sécurité et l'efficacité d'EDURANT chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C ayant reçu EDURANT, l'incidence de l'augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non co-infectés ayant reçu EDURANT. La même observation a également été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L'exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co-infectés a été comparable à celle observée chez les patients non co-infectés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT. L'expérience d'un surdosage d'EDURANT chez l'Homme est limitée. Le traitement du surdosage par EDURANT comporte des mesures générales, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé peut être utilisée pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EDURANT n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude relative aux effets d'EDURANT sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse), Code ATC : J05AG05.

Mécanisme d'action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

Activité antivirale in vitro

La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE₅₀ pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par EDURANT n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).

Résistance

En culture cellulaire

Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l'essai.

Chez les sujets adultes naïfs de traitement

Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase III, les données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe EDURANT. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une resistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.

Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l'analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras EDURANT et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion < 100 000 copies/ml.

En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l'activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l'utilisation d'EDURANT.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI

Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine

Isolats cliniques recombinants

62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement

Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase III (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à EDURANT ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à EDURANT ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'effet d'EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour d'EDURANT ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration d'EDURANT à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une C_max moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la C_max moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour d'EDURANT.

Efficacité et sécurité clinique

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement

La démonstration de l'efficacité d'EDURANT est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase III TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 <50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu EDURANT à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO versus des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO. L'efficacité d'EDURANT observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l'éfavirenz.

Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 5 000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion et aux IN(t)TI du TO.

Cette analyse a inclus 690 patients dans l'étude ECHO et 678 patients dans l'étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe EDURANT et le groupe éfavirenz. Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes EDURANT et éfavirenz.

Tableau 3 : Caractéristiques de la maladie à l'inclusion des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral des études ECHO et THRIVE (analyse compilée)
	Données compilées des études ECHO et THRIVE
	EDURANT + TO N = 686	Efavirenz + TO N = 682
Caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion
Taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à	5,0	5,0
l'inclusion (intervalle), log10 copies/ml	(2-7)	(3-7)
Taux médian de CD4+ à l'inclusion	249	260
(intervalle), x 106 cellules/l	(1-888)	(1-1 137)
Pourcentage de sujets co-infectés par les virus de l'hépatite B/C	7,3%	9,5%
Pourcentage de patients recevant les traitements optimisés suivants :
ténofovir disoproxil fumarate plus    emtricitabine	80,2%	80,1%
zidovudine plus lamivudine	14,7%	15,1%
abacavir plus lamivudine	5,1%	4,8%

TO = traitement optimisé

Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par EDURANT et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras EDURANT et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras EDURANT que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras EDURANT à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.

Tableau 4 : Résultats virologiques chez les sujets adultes dans les études ECHO et THRIVE (Données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96 ; ITT-TLOVR)
	Résultats de l'analyse à 48 semaines			Résultats de l'analyse à 96 semaines
	EDURANT + TO N=686	Efavirenz + TO N=682	Différence observée (IC à 95%) ±	EDURANT + TO N=686	Efavirenz + TO N=682	Différence observée (IC à 95%)±
Réponse (confirmée ARN du VIH-1< 50 copies/ml)§#	84,3% (578/686)	82,3% (561/682)	2,0 (-2,0; 6,0)	77,6% (532/686)	77,6% (529/682)	0 (-4,4; 4,4)
Non-réponse
Échec virologique†
Total	9,0% (62/686)	4,8% (33/682)	ND	11,5% (79/686)	5,9% (40/682)	ND
≤ 100 000	3,8% (14/368)	3,3% (11/330)	ND	5,7% (21/368)	3,6% (12/329)	ND
> 100 000	15,1% (48/318)	6,3% (22/352)	ND	18,2% (58/318)	7,9% (28/353)	ND
Décès	0,1% (1/686)	0,4% (3/682)	ND	0,1% (1/686)	0,9% (6/682)	ND
Arrêt pour événement indésirable (EI)	2,0% (14/686)	6,7% (46/682)	ND	3,8% (26/682)	7,6% (52/682)	ND
Arrêt pour une raison autre qu'un EI¶	4,5% (31/686)	5,7% (39/682)	ND	7,0% (48/682)	8,1% (55/682)	ND
Réponse par sous-catégorie
En fonction de l'INTI du traitement optimisé
Ténofovir/emtricitabine	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	1,0 (-3,4; 5,5)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)	-0,4% (-5,4; 4,6)
Zidovudine/lamivudine	87,1% (88/101)	80,6% (83/103)	6,5 (-3,6; 16,7)	81,2% (82/101)	76,7% (79/103)	4,5% (-6,8; 15,7)
Abacavir/lamivudine	88,6% (31/35)	84,8% (28/33)	3,7 (-12,7; 20,1)	77,1% (27/35)	84,8% (28/33)	-7,7% (-26,7; 11,3)
En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/ml)
≤ 100 000	90,2% (332/368)	83,6% (276/330)	6,6 (1,6; 11,5)	84,0% (309/368)	79,9% (263/329)	4,0 (-1,7; 9,7)
> 100 000	77,4% (246/318)	81,0% (285/352)	-3,6 (-9,8; 2,5)	70,1% (223/318)	75,4% (266/353)	-5,2 (-12,0; 1,5)
En fonction du taux de CD4 à l'inclusion (x 106 cellules/l)
<50	58,8% (20/34)	80,6% (29/36)	-21,7 (-43,0; 0,5)	55,9% (19/34)	69,4% (25/36)	-13,6 (-36,4; 9,3)
≥ 50-< 200	80,4% (156/194)	81,7% (143/175)	-1,3 (-9,3; 6,7)	71,1% (138/194)	74,9% (131/175)	-3,7 (-12,8; 5,4)
≥ 200-< 350	86,9% (272/313)	82,4% (253/307)	4,5 -1,2; 10,2)	80,5% (252/313)	79,5% (244/307)	1,0 (-5,3; 7,3)
>350	90,3% (130/144)	82,9% (136/164)	7,4 (-0,3; 15,0)	85,4% (123/144)	78,7% (129/164)	6,8 (-1,9; 15,4)

N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé

*      Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.

^±       Basé sur une approximation normale.

^§          Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96.

^#       Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.

^†       L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée ≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée <50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).

^¶      Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 * 10⁶ cellules/l dans le groupe EDURANT et de +219 * 10⁶ cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].

A partir de l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l'inclusion et au moment de l'échec sont décrits dans le tableau 5.

Table 5: Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé (données compilées des études ECHO et THRIVE de l'analyse de la résistance à 96 semaines)
	ténofovir/ emtricitabine	zidovudine/ lamivudine	abacavir/ lamivudine	Tous*
Traitement par EDURANT
Résistance# à emtricitabine/lamivudine % (n/N)	6,9 (38/550)	3,0 (3/101)	8,6 (3/35)	6,4 (44/686)
Résistance à rilpivirine % (n/N)	6,5 (36/550)	3,0 (3/101)	8,6 (3/35)	6,1 (42/686)
Traitement par éfavirenz
Résistance à emtricitabine/lamivudine % (n/N)	1,1 (6/546)	1,9 (2/103)	3,0 (1/33)	1,3 (9/682)
Résistance à éfavirenz % (n/N)	2,4 (13/546)	2,9 (3/103)	3,0 (1/33)	2,5 (17/682)

* Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11, et 4 pour EDURANT et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.

^# Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.

Chez ces patients en échec d'EDURANT et qui ont développé une résistance à EDURANT, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.

L'étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase IIb, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (EDURANT) en aveugle] jusqu'à 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l'un des trois schémas posologiques d'EDURANT ont tous été traités par EDURANT à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, lorsque la dose pour les études de phase III a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.

L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu ≤ 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.

À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par EDURANT à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 * 10⁶ cellules/l chez les patients traités par EDURANT à la dose de 25 mg, et de 160 * 10⁶ cellules/l chez les patients traités par l'éfavirenz.

Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu EDURANT ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité d'EDURANT 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l'investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l'étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.

Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 était de 4,8 log₁₀ copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 x 10⁶ cellules/l (intervalle : 25 à 983 x 10⁶ cellules/l).

La proportion de sujets avec une charge virale ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2% (26/36). La proportion de répondeurs était supérieure chez les sujets avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies/ml (78,6%, 22/28) en comparaison avec ceux ayant une charge virale initiale > 100 000 copies/ml (50,0%, 4/8). La proportion d'échecs virologiques était de 22,2% (8/36). La proportion d'échecs virologiques était inférieure chez les sujets avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies/ml (17,9%, 5/28) en comparaison avec ceux ayant une charge virale initiale > 100 000 copies/ml (37,5%, 3/8). Des mutations de résistance à la rilpivirine ont été observées chez 62,5% (5/8) des sujets en échec virologique. Chez 4 de ces 5 sujets, une résistance aux INTI a également été observée. Un sujet a arrêté le traitement en raison d'un évènement indésirable et un sujet a arrêté pour des raisons autres qu'un évènement indésirable ou un échec virologique. A la semaine 48, l'augmentation moyenne du taux de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion était de 201.2 x 10⁶ cellules/l.

L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec EDURANT dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients âgés de 12_-ans ou plus infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

 

Absorption

Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d'EDURANT n'est pas connue.

 

Effet des aliments sur l'absorption

L'exposition à la rilpivirine a été inférieure d'environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d'un repas calorique normal (533 kcal) ou d'un repas hautement calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées avec une prise au cours d'un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une absorption optimale. La prise d'EDURANT à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l'effet thérapeutique d'EDURANT (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l'albumine, est d'environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.

 

Biotransformation

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).

 

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de ¹⁴C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l'urine.

 

Informations supplémentaires sur les populations particulières

Population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

Les données pharmacocinétique de la rilpivirine chez les sujets adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral recevant EDURANT 25 mg une fois par jour étaient comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant EDURANT 25 mg une fois par jour. Dans la population pédiatrique de l'étude C213 (33 à 93 kg), la masse corporelle n'avait aucun impact sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les adultes.

 

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 12ans sont en cours d'étude. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients âgés de moins de 12_ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Personnes âgées

L'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'étaient pas différentes selon les tranches d'âge (18 à 78 ans) évaluées, qui comprenaient seulement 3 sujets âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients âgés. EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Sexe

Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.

 

Origine ethnique

L'analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l'origine ethnique n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

 

Insuffisance hépatique

La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.

 

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Co-infection par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

 

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite d'une altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association d'EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml avec une fermeture résistant à l'épreuve des enfants en polypropylène (PP) et un opercule scellé par induction. Chaque boîte contient un flacon de 30 comprimés.