Ribavirine mylan 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 42

Ribavirine mylan est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé (42) à base de Ribavirine (200 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 14/04/2011 par MYLAN au prix de 81,27€ et retiré du marché le 13/09/2017.

 

À propos

Principes actifs

• Ribavirine

Excipients

• Noyau :
• Inuline
• Croscarmellose sodique (E468)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Opadry rose 02F34053 :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Polyéthylèneglycol
• Talc (E553b)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus

        • ribavirine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 14/04/2011 et le 13/09/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hépatite C chronique

Indications thérapeutiques

RIBAVIRINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2a. RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas être utilisé en monothérapie.

L'association de RIBAVIRINE MYLAN à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). RIBAVIRINE MYLAN, en association à l'interféron alpha-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients ayant préalablement répondu à l'interféron alpha, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement.

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à ce produit.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.

·         hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients,

·         femmes enceintes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement,

·         allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement),

·         pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois,

·         insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée,

·         hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose),

·         l'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6 (veuillez vous référer au RCP du peginterféron alfa-2a pour l'évaluation du score de Child-Pugh).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de RIBAVIRINE MYLAN sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

Posologie

RIBAVIRINE MYLAN est utilisé en association avec l'interféron alfa-2a. Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur la posologie et la durée de traitement.

Posologie en association avec l'interféron alfa-2a

Doses à administrer

La posologie recommandée de RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'interféron alfa-2a en solution injectable dépend du poids du patient (voir Tableau 1).

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par l'association avec l'interféron alfa-2a pendant au moins six mois.

Les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1 doivent être traités par l'association pendant 48 semaines. Chez les patients infectés par un autre génotype du VHC, la décision de poursuivre le traitement jusqu'à 48 semaines doit être fonction d'autres facteurs pronostiques (tels que charge virale initiale élevée, sexe masculin, âge > 40 ans et fibrose septale avérée).

Tableau 1. Posologie recommandée de RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'interféron alfa-2a
Poids du patient (kg)	Dose quotidienne de RIBAVIRINE MYLAN	Durée du traitement	Nombre de comprimé à 200 mg
<75 kg	1000 mg	24 ou 48 semaines	5 (2 le matin, 3 le soir)
≥75 kg	1200 mg	24 ou 48 semaines	6 (3 le matin, 3 le soir)

Modification de la posologie en cas d'effets indésirables

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur l'adaptation posologique et l'arrêt du traitement.

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent pendant le traitement associant RIBAVIRINE MYLAN + interféron alfa-2a, modifier les posologies de chaque produit jusqu'à disparition des effets indésirables. Des recommandations d'adaptation posologique ont été établies durant les essais cliniques (voir Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement, Tableau 2).

Si l'intolérance persiste malgré les adaptations posologiques, il peut s'avérer nécessaire d'interrompre l'administration de RIBAVIRINE MYLAN ou de l'association RIBAVIRINE MYLAN + interféron alfa-2a.

Tableau 2. Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement
Constantes biologiques	Réduire la dose de RIBAVIRINE MYLAN à 600 mg/jour* si:	Arrêter RIBAVIRINE MYLAN si: **
Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque)	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable)	Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)	<12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite

* Les patients dont la dose de RIBAVIRINE MYLAN a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg ou un comprimé à 400 mg le soir.

** Si l'anomalie est corrigée, RIBAVIRINE MYLAN peut être réadministré à 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin. Toutefois, il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ≥ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min, qu'ils soient hémodialysés ou non, les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Par conséquent, la ribavirine ne doit être utilisée chez de tels patients que lorsqu'elle est considérée comme indispensable. Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême. Un contrôle fréquent du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectué durant toute la période de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine n'est pas affectée par la fonction hépatique(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de RIBAVIRINE MYLAN chez l'insuffisant hépatique. L'utilisation de l'interféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose décompensée ou d'autres formes d'insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans : L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN.

Utilisation chez le patient de moins de 18 ans : L'utilisation de RIBAVIRINE MYLAN n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'interféron alfa-2a dans cette population.

Comprimé pelliculé rose, ovale, convexe et lisse.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques: Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par RIBAVIRINE MYLAN en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par RIBAVIRINE MYLAN et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire. Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères: Si un traitement par RIBAVIRINE MYLAN en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour d'autres mises en garde et précautions d'emploi de l'un ou l'autre de ces produits.

Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.

La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission, etc...

Risque tératogène: voir Grossesse et allaitement Grossesse et allaitement.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène: La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Hémolyse et système cardiovasculaire: Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par RIBAVIRINE MYLAN 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque RIBAVIRINE MYLAN 800 milligrammes a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à RIBAVIRINE MYLAN peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, RIBAVIRINE MYLAN doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.

L'utilisation de RIBAVIRINE MYLAN en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement.

Hypersensibilité aiguë: Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par RIBAVIRINE MYLAN doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié mis en oeuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique: Le traitement associant RIBAVIRINE MYLAN et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50 ml/minute. Les données sur la tolérance et l'efficacité de RIBAVIRINE MYLAN chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par RIBAVIRINE MYLAN ne doit pas être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non. Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration. et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Modifications oculaires: RIBAVIRINE MYLAN est utilisé en association aux interférons alpha. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas pendant le traitement par RIBAVIRINE MYLAN en association aux interférons alpha. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par RIBAVIRINE MYLAN en association aux interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC: Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par RIBAVIRINE MYLAN en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants: élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L'adjonction de RIBAVIRINE MYLAN et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7.

L'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). De plus, l'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire: Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer RIBAVIRINE MYLAN en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, sont les suivantes:

·         Hémoglobine: ≥ 12 g/dl (femmes); ≥ 13 g/dl (hommes)

·         Plaquettes: ≥ 90 000/mm³

·         Neutrophiles: ≥ 1 500/mm³

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées (N = 51). La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer: Les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec RIBAVIRINE MYLAN, par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Affections dentaires et parodontales: Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant RIBAVIRINE MYLAN en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de RIBAVIRINE MYLAN et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Données précliniques: Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des foetus et de la descendance était réduite.

Patientes: RIBAVIRINE MYLAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique Contre-indications et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVIRINE MYLAN ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer et leurs partenaires utilisent chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le foetus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines: Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVIRINE MYLAN. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement par RIBAVIRINE MYLAN et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement

L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par RIBAVIRINE MYLAN, en raison de la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides : La biodisponibilité de 600 milligrammes de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méticone; l'aire sous la courbe (ASC_tf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

 

Effets indésirables

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant de la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a 180 microgrammes ont été essentiellement d'intensité légère à modérée. La plupart d'entre eux n'ont pas nécessité d'interrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

Globalement, le profil de tolérance de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm³ ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus: une anémie (26% des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm³) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm³) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Co-infection par les Virus de l'Hépatite chronique C et de l'Immunodéficience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, d'autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1% à ≤ 2% des patients: hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (n= 51) (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez des patients ayant reçu de la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
Système/organe	Très Fréquent ≥1/10	Fréquent ≥1/100, <1/10	Peu fréquent ≥1/1000, < 1/100	Rare ≥1/10 000, < 1/1000	Très rare <1/10 000
Infections et infestations		infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès	infection respiratoire basse, infection urinaire, infection cutanée	endocardite, otite externe
Tumeurs bénignes et malignes			tumeur hépatique maligne
Affections hématologiques et du système lymphatique	anémie	thrombocytopénie, lymphadénopathie		pancytopénie	anémie aplasique
Affections du système immunitaire			sarcoïdose, thyroïdite	anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde	purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocytopénique
Affections endocriniennes		hypothyroïdie, hyperthyroïdie	Diabète
Troubles du métabolisme et de la nutrition	anorexie		déshydratation
Affections psychiatriques	dépression, insomnie	altération de l'humeur, troubles de l'affect, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido	idées suicidaires, hallucinations, irritabilité	suicide, trouble psychotique
Affections du système nerveux	céphalées, vertiges, difficultés de concentration	troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence	perte d'audition, neuropathie périphérique	coma, convulsions, paralysie faciale
Affections oculaires		vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie	hémorragie rétinienne	neuropathie optique, oedème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée	perte de la vision
Affections de l'oreille et du labyrinthe		vertiges, otalgie
Affections cardiaques		tachycardie, palpitations, oedème périphérique		infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite
Affections vasculaires		bouffées vasomotrices	hypertension	hémorragie cérébrale
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	dyspnée, toux	dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine	respiration sifflante	pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales	diarrhée, nausée, douleurs abdominales	vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, constipation, sécheresse de la bouche	hémorragie digestive, chéilite, gingivite	ulcère gastro-duodénal, pancréatite
Affections hépato-biliaires			dysfonction hépatique	insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée	rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes			nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques	myalgies, arthralgies	lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires		myosite
Affections des organes de reproduction et du sein		impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, réaction au point d'injection, irritabilité	douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif
Investigations		perte de poids
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures				surdosage

Effets indésirables rapportés après la commercialisation

Affections oculaires:

Décollement séreux de la rétine: fréquence inconnue.

Des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Constantes biologiques : Dans les essais cliniques de la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Sous traitement par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, jusqu'à 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou à l'arrêt du traitement.

L'hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par la ribavirine 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association de la ribavirine avec l'interféron alfa-2a. Lorsque la ribavirine 800 milligrammes a été associée avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 à 500 x 10⁶ /l) ou sévère (NAPN : < 500 x 10⁶/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines ribavirine 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterféron alfa-2a.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d'entre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou l'administration de facteurs de croissance. Ces troubles n'ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine < 10g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage de RIBAVIRINE MYLAN n'a été rapporté dans les essais cliniques.

Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse.

La ribavirine n'est pas efficacement éliminée par hémodialyse.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

RIBAVIRINE MYLAN a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec RIBAVIRINE MYLAN peut avoir un effet. Veuillez vous reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour de plus amples informations.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Nucléosides et nucléotides (à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), Code ATC: J05AB04.

Mécanisme d'action : La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée à l'interféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Résultats des essais cliniques

Résultats des études chez les patients naïfs

L'étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l'efficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 mcg une fois par semaine) et ribavirine (1000/1200 mg par jour) à l'efficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l'association interféron alfa-2b et ribavirine. L'association peginterféron alfa-2a et ribavirine était significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC sont présentés dans les tableaux 4 et 5.

La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

Tableau 4. Réponses virologiques dans l'ensemble de la population (incluant les patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)
	Etude NV15801
	ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes (N = 453) 48 semaines	ribavirine 1000/1200 mg & Interféron alfa-2b 3 MUI (N = 444) 48 semaines
	69 %	52 %
	54 %*	45 %*

* L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2b, en fonction du génotype et de la charge virale initiale sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5. Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a
	Etude NV15801
ribavirine 1000/1200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 48 semaines	ribavirine 1000/1200 mg & Interferon alfa-2b 3 MUI 48 semaines
Génotype 1	45 % (134/298)	36 % (103/285)
Charge virale faible	53 % (61/115)	44 % (41/94)
Charge virale élevée	40 % (73/182)	33 % (62/189)
Génotype 2/3	71 % (100/140)	61 % (88/145)
Charge virale faible	76 % (28/37)	65 % (34/52)
Charge virale élevée	70 % (72/103)	58 % (54/93)
Génotype 4	77 % (10/13)	45 % (5/11)

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patients n'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient une hépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique et biochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique.

Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais été traités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vs association 48 %, p<0,04).

Après administration orale d'une dose unique de RIBAVIRINE MYLAN, l'absorption de la ribavirine est rapide (T_max médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de RIBAVIRINE MYLAN varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASC_tf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de RIBAVIRINE MYLAN, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de RIBAVIRINE MYLAN, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de RIBAVIRINE MYLAN (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la C_max), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type e_s. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC_{12 h} étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de RIBAVIRINE MYLAN a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC_{0-192 h} et la C_max ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque RIBAVIRINE MYLAN était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant RIBAVIRINE MYLAN avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique était modifiée (augmentation de l'ASC_tf et de la C_max) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, par rapport aux patients témoins dont la clairance de la créatinine était > 90 ml/minute. La clairance de la ribavirine est notablement réduite chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Les concentrations plasmatiques de la ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.

Fonction hépatique: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans: Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine; le facteur déterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans: La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. RIBAVIRINE MYLAN en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.

Pharmacocinétique de population: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

42 comprimés en flacon (PEHD).