Cotellic 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 3 plaquettes thermoformées de 21

Cotellic est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (63) à base de Cobimetinib (20 mg).
Mis en vente en pharmacie le 20/11/2015 par ROCHE au prix de 5 643,29€.

 

À propos

Principes actifs

• Cobimetinib

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Lactose monohydraté
• Cellulose microcristalline (E460)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Alcool polyvinylique
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 3350
• Talc (E553b)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • cobimetinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/11/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600

Indications thérapeutiques

Cotellic est indiqué en association au vemurafenib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Cotellic en association au vemurafenib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant le début de ce traitement, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

La dose recommandée de Cotellic est de 60 mg (soit 3 comprimés à 20 mg) une fois par jour.

La prise de Cotellic suit un cycle de 28 jours. Chaque dose se compose de trois comprimés de 20 mg (soit 60 mg) et doit être prise une fois par jour pendant 21 jours consécutifs (jours 1 à 21- période de traitement), suivis d'une période sans traitement de 7 jours (jours 22 à 28 - pause du traitement). Le cycle suivant de traitement par Cotellic doit commencer une fois que la période sans traitement de 7 jours s'est écoulée.

Pour toute information sur la posologie du vemurafenib, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Durée du traitement

Le traitement par Cotellic doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir le Tableau 1 ci-dessous).

Omission d'une dose

Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.

Vomissement

En cas de vomissement suite à l'administration de Cotellic, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le même jour, le traitement doit être poursuivi le lendemain de la façon prescrite.

Adaptations posologiques générales

La décision de réduire la dose de l'un ou l'autre des médicaments ou des deux doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance de chaque patient. L'adaptation posologique de Cotellic est indépendante de celle du vemurafenib.

Si des doses n'ont pas été prises suite à une toxicité, celles-ci ne doivent pas être remplacées. Lorsque la dose a été réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement.

Le Tableau 1 ci-dessous présente les recommandations générales d'adaptation posologique de Cotellic.

Tableau 1 Recommandations générales d'adaptations posologiques de Cotellic

Grade (CTC-AE) *	Dose recommandée de Cotellic
Grade 1 ou Grade 2 (tolérable)	Aucune réduction de dose. Maintenir Cotellic à la dose de 60 mg une fois par jour (3 comprimés)
Grade 2 (intolérable) ou Grade 3 / 4
1re survenue	Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤ 1, reprendre le traitement à la dose de 40 mg une fois par jour (2 comprimés)
2e survenue	Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤ 1, reprendre le traitement à la dose de 20 mg une fois par jour (1 comprimé)
3e survenue	Envisager l'arrêt définitif du traitement

* L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée par les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables v4.0 (CTC-AE)

Recommandations d'adaptations posologiques en cas de dysfonction ventriculaire gauche

En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé.

Tableau 2 : Recommandations d'adaptations posologiques de Cotellic chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales

Patient	Valeur de la FEVG	Adaptation posologique recommandée de Cotellic	Valeur de la FEVG après une interruption du traitement	Dose quotidienne recommandée de Cotellic
Asymptomatique	≥ 50 % (ou 40 - 49 % et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales < 10 %)	Poursuivre le traitement à la même posologie	N/A	N/A
	< 40 % (ou 40 - 49 % et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥ 10 %)	Interrompre le traitement pendant 2 semaines	Diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10 %	1re survenue: 40 mg
				2e survenue : 20 mg
				3e survenue : Arrêt permanent
			< 40 % (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10 %)	Arrêt permanent
Symptomatique	N/A	Interrompre le traitement pendant 4 semaines	Asymptomatique et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10 %	1re survenue : 40 mg
				2e survenue : 20 mg
				3e survenue : Arrêt permanent
			Asymptomatique et < 40 % (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10 %)	Arrêt permanent
			Symptomatique quelle que soit la valeur de la FEVG	Arrêt permanent

N/A = Non applicable

En cas d'adaptation posologique de Cotellic, le traitement par le vemurafenib peut être poursuivi (si cliniquement indiqué).

Recommandations d'adaptations posologiques de Cotellic utilisé en association avec le vemurafenib

Anomalies du bilan hépatique

En cas d'anomalie du bilan hépatique de grade 1 et 2, Cotellic et le vemurafenib doivent être poursuivis à la dose prescrite.

Grade 3 : Cotellic doit être maintenu à la dose prescrite. La dose de vemurafenib peut être réduite si cliniquement approprié. Se référer au RCP de vemurafenib.

Grade 4 :

Le traitement par Cotellic et vemurafenib doit être interrompu. Si les anomalies du bilan hépatique s'améliorent à un grade ≤ 1 dans les 4 semaines, Cotellic peut être réinstauré à une dose réduite de 20 mg et le vemurafenib à la dose cliniquement appropriée, conformément à son RCP.

Si les anomalies du bilan hépatique ne s'améliorent pas à un grade ≤ 1 dans les 4 semaines ou si des anomalies du bilan hépatique de grade 4 réapparaissent après une amélioration initiale, le traitement par Cotellic et vemurafenib doit être arrêté.

Elévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK)

En cas d'élévation asymptomatique des CPK, une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire.

Photosensibilité

Une photosensibilité de grade ≤ 2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.

En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥ 3, Cotellic et le vemurafenib doivent être interrompus jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de vemurafenib doit être réduite si cela est cliniquement indiqué ; pour plus d'information se référer à son RCP.

Éruption cutanée

Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou le vemurafenib. La dose de Cotellic et/ou de vemurafenib peut être soit interrompue temporairement soit réduite selon les manifestations cliniques. En outre :

Une éruption cutanée de grade ≤ 2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique. L'administration de Cotellic peut être poursuivie sans adaptation.

En cas d'éruption cutanée acnéiforme de grade 2 (intolérable) ou grade ≥ 3 : les recommandations générales d'adaptations posologiques de Cotellic du Tableau 1 doivent être suivies. L'administration du vemurafenib peut être poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué).

En cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse de grade 2 (intolérable) ou grade ≥ 3 : l'administration de Cotellic peut être poursuivie sans adaptation si cliniquement indiquée.

L'administration du vemurafenib peut être suspendue temporairement et/ou poursuivie à une dose réduite ; pour plus d'information se référer à son RCP.

Allongement de l'intervalle QT

Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer au RCP du vemurafenib (voir rubrique Posologie et mode d'administration) pour les mesures d'adaptations posologiques de vemurafenib. Aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au vemurafenib.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étant limitées, un effet ne peut être exclu. Cotellic doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère peuvent avoir des concentrations plasmatiques en cobimetinib libre augmentées par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des anomalies du bilan hépatique peuvent apparaître avec Cotellic, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique quel qu'en soit le degré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients non caucasiens

La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez des patients non caucasiens.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés de Cotellic doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments.

Comprimé pelliculé rond et blanc d'environ 6,6 mm de diamètre, gravé « COB » sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Avant le début du traitement par Cotellic en association avec le vemurafenib, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.

Cotellic en association au vemurafenib chez les patients ayant progressés sous un inhibiteur de BRAF

Les données chez les patients traités par l'association de Cotellic et du vemurafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.

Cotellic en association au vemurafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales

La sécurité et l'efficacité de l'association de Cotellic et du vemurafenib n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 avec métastases cérébrales. L'activité intracranienne du cobimetinib n'est actuellement pas connue (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Rétinopathie séreuse

Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris Cotellic (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des événements ont été rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.

Le délai médian de première survenue des événements à type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0 et 9 mois). La plupart des événements rapportés dans les essais cliniques ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'à un grade 1 après une interruption de traitement ou une réduction de dose.

Une recherche de symptômes de troubles visuels ou d'aggravation de troubles visuels existants doit être effectuée à chaque visite. En cas d'apparition de symptômes de troubles visuels ou d'aggravation de troubles visuels existants, un examen ophtalmologique est recommandé. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit être interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤ 1. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir le Tableau 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Dysfonction ventriculaire gauche

Une diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par Cotellic (voir rubrique Effets indésirables).

Le délai médian de survenue initiale de ce type d'événement était de 4 mois (entre 1 à 7 mois).

La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'arrêt du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une interruption temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit être effectuée à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon les indications cliniques.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) ou inférieure à 50%.

Anomalies du bilan hépatique

Des anomalies du bilan hépatique peuvent survenir lorsque Cotellic est utilisé en association avec le vemurafenib et lorsque le vemurafenib est utilisé seul (se référer à son RCP).

Des anomalies du bilan hépatique, telles que des augmentations en Alanine Aminotransférase (ALAT), Aspartate Aminotransférase (ASAT) et Phosphatases Alcalines (PAL), ont été observées chez les patients traités par Cotellic associé au vemurafenib (voir rubrique Effets indésirables).

Les anomalies du bilan hépatique doivent être surveillées par des analyses sanguines explorant la fonction hépatique avant l'initiation du traitement en association et tous les mois pendant le traitement, ou plus fréquemment si cliniquement indiquées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les anomalies du bilan hépatique de grade 3 doivent être prises en charge par une interruption temporaire du traitement par vemurafenib ou une réduction de dose de vemurafenib. Les anomalies du bilan hépatique de grade 4 doivent être prises en charge par une interruption temporaire de traitement, une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement par Cotellic et vemurafenib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Diarrhée

Des cas de diarrhée grave et de grade ≥ 3 et ont été rapportés chez des patients traités avec Cotellic. Les diarrhées doivent être prises en charge par des agents anti-diarrhéiques et des soins de support. Pour les diarrhées de grade ≥ 3 qui apparaissent en dépit de soins de support, Cotellic et le vemurafenib doivent être interrompus jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore à un grade ≤ 1. Si une diarrhée de grade ≥ 3 se reproduit, la dose de Cotellic et vemurafenib doit être réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant les troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose doivent consulter leur médecin et discuter ensemble afin de déterminer au cas par cas si les bénéfices l'emportent sur les risques.

Interaction médicamenteuse : inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par Cotellic doit être évitée. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 avec Cotellic. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'effets indésirables et des adaptations posologiques doivent être appliquées si cliniquement indiqué (voir Tableau 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Allongement de l'intervalle QT

Alerte ANSM  du 26/04/2017 :

Risque d’hémorragie sévère

• Des événements hémorragiques sévères, y compris des hémorragies intracrâniennes et du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par Cotellic dans les essais cliniques et depuis la commercialisation.

• En cas d’évènement hémorragique de grade 3 ou 4, le traitement par Cotellic doit être interrompu. - Après une hémorragie de grade 4 ou une hémorragie cérébrale attribuée à Cotellic, le traitement ne doit pas être repris.

- Après une hémorragie de grade 3, la reprise du traitement par Cotellic doit se baser sur une évaluation clinique.

- Le traitement par vemurafenib peut être poursuivi, si indiqué, en cas d’interruption du traitement par Cotellic.

• Cotellic doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de saignements, tels que des métastases cérébrales, et/ou chez les patients qui utilisent des médicaments concomitants qui augmentent le risque hémorragique (notamment des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants).

Risque de rhabdomyolyse et d’élévation de la créatine phosphokinase (CPK)

• Des cas de rhabdomyolyse et d’élévation de la CPK ont été rapportés chez des patients traités par Cotellic dans les essais cliniques et depuis la commercialisation.

• Les taux sériques de CPK et de créatinine doivent être mesurés avant le début du traitement afin d’établir des valeurs de référence, puis surveillés mensuellement au cours du traitement ou selon le contexte clinique. En cas d’élévation de la CPK sérique, les signes et les symptômes évocateurs d’une rhabdomyolyse ou d’autres causes doivent être recherchés.

• En cas d’élévation asymptomatique de la CPK de grade o 3 et si une rhabdomyolyse est écartée, aucune adaptation posologique de Cotellic n’est nécessaire.

• En cas de rhabdomyolyse, d’élévation symptomatique de la CPK ou d’élévation asymptomatique de la CPK de grade 4, le traitement par Cotellic doit être interrompu.

- S’il n’est pas noté d’amélioration dans les 4 semaines suivant l’interruption, le traitement par Cotellic ne doit pas être repris.

- Si la sévérité s’améliore d’au moins un grade dans les 4 semaines, le traitement par Cotellic peut être repris sous surveillance étroite à une dose réduite de 20 mg.

- Le traitement par vemurafenib peut être poursuivi lors de toute modification de l’administration de Cotellic.

Il est conseillé de discuter des risques susceptibles d’être associés au traitement par Cotellic avec les patients.

Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi du RCP du vemurafenib.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

 

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d'utiliser deux méthodes efficaces de contraception, telles qu'un préservatif ou une autre méthode barrière (avec spermicide, si disponible) durant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois à la suite de son arrêt.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une mortalité embryonnaire et des malformations foetales des gros vaisseaux et du crâne (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Cotellic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si vraiment nécessaire et après une évaluation étroite du besoin pour la mère et des risques pour le foetus.

 

Allaitement

L'excrétion de cobimetinib dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec Cotellic doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

 

Fertilité

Il n'existe pas de donnée chez l'homme pour le cobimetinib. Chez l'animal, aucune étude sur la fertilité n'a été menée, mais des effets indésirables sur les organes reproducteurs féminins ont été observés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur le cobimetinib

 

Inhibiteurs du CYP3A

Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A et l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois en présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. La magnitude de l'interaction peut être plus faible chez les patients.

Inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) : L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par cobimetinib doit être évitée.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A comprennent, de manière non exhaustive, le ritonavir, le cobicistat, le télaprevir, le lopinavir, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole,la néfazodone et le jus de pamplemousse. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CY3A ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'effets indésirables. Pour les inhibiteurs puissants utilisés en courte durée, pendant 7 jours ou moins, envisager l'interruption du traitement par Cotellic pendant la durée du traitement par l'inhibiteur du CYP3A.

Inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) : La prudence est de rigueur lorsque le cobimetinib est administré de manière concomitante avec un inhibiteur modéré de CYP3A. Les inhibiteurs modérés du CYP3A comprennent, de manière non exhaustive, l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le miconazole, le diltiazem, le vérapamil, la délavirdine, l'amprénavir, le fosamprénavir, l'imatinib. Lorsque le cobimetinib est administré de manière concomitante avec un inhibiteur modéré du CY3A, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'effets indésirables.

Inhibiteurs faibles du CYP3A : Le cobimetinib peut être administré de manière concomitante avec des inhibiteurs faibles du CYP3A sans adaptation posologique.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante du cobimetinib avec des inducteurs puissants du CYP3A n'a pas été évaluée dans un essai clinique, cependant, une réduction de l'exposition à cobimetinib est probable.

En conséquence, l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés et puissants du CYP3A (ex : carbamazépine, rifampicine, phénytoïne, et millepertuis) doit être évitée. D'autres agents non inducteurs ou faiblement inducteurs du CYP3A doivent être envisagés. Les concentrations en cobimetinib étant probablement réduites de manière significative lors d'une administration concomitante avec des inducteurs modérés à puissants du CYP3A, l'efficacité chez le patient peut être compromise.

Inhibiteurs de la P-glycoprotéine

Le cobimetinib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp comme la ciclosporine et le vérapamil peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques de cobimetinib.

Effets du cobimetinib sur d'autres médicaments

 

Substrats des CYP3A et CYP2D6

Une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que les concentrations plasmatiques en midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et en dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6) n'étaient pas altérées en présence de cobimetinib.

 

Substrats du CYP1A2

 

In vitro, le cobimetinib est un inducteur potentiel du CYP1A2 et peut par conséquent réduire l'exposition des substrats de cette enzyme, tels que la théophylline. Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse n'a été menée pour évaluer la pertinence clinique de cette observation.

 

Substrats de la BCRP

In vitro, le cobimetinib est un inhibiteur modéré de la BCRP (Brest Cancer Resistance Protein). Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée pour évaluer cette observation, et une inhibition cliniquement significative de la BCRP intestinale ne peut être exclue.

Autres agents anticancéreux

 

Vemurafenib

Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le cobimetinib et le vemurafenib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, par conséquent aucune adaptation posologique n'est recommandée.

Effets du cobimetinib sur les systèmes de transport de médicaments

Des études in vitro ont montré que le cobimetinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OATP1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été étudiée.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été menées chez l'adulte uniquement.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La sécurité de Cotellic en association au vemurafenib a été évaluée chez 254 patients présentant un mélanome avancé porteur d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de phase III GO28141. Le délai médian de survenue des premiers événements indésirables de grade ≥ 3 était de 0,5 mois dans le bras Cotellic associé au vemurafenib versus 0,8 mois dans le bras placebo plus vemurafenib.

La sécurité de Cotellic en association au vemurafenib a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteur d'une mutation de BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de sécurité observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.

Dans l'étude GO28141, les effets indésirables les plus fréquents (> 20%) observés à une fréquence plus élevée dans le bras Cotellic associé au vemurafenib ont été diarrhée, éruption cutanée, nausées, pyrexie, réaction de photosensibilité, élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de la créatine phosphokinase sanguine et vomissements. Les effets indésirables les plus fréquents (> 20%) observés à une fréquence plus élevée dans le bras placebo associé au vemurafenib ont été arthralgie, alopécie et hyperkératose. La fatigue a été observée à des fréquences similaires dans les deux bras.

Se reporter au RCP du vemurafenib pour la description complète de tous les effets indésirables liés à un traitement par vemurafenib.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont basés sur les résultats d'une étude de phase III (GO28141), multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre placebo, qui a évalué Cotellic en association avec le vemurafenib comparé au vemurafenib seul chez des patients présentant un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600 naïfs de tout traitement.

Les effets indésirables rapportés chez des patients atteints d'un mélanome sont listés ci-dessous par système organe-classe MedDRA, fréquence et grade de sévérité. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 Rare ≥ 1/10 000 à 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Le Tableau 3 liste les effets indésirables considérés reliés à l'utilisation de Cotellic. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante et ont été rapportés selon les critères communs de toxicité NCI-CTCAE v 4.0 (common toxicity criteria) pour l'évaluation de la toxicité dans l'étude GO28141.

Tableau 3 : Effets indésirables survenus chez des patients traités par Cotellic en association au vemurafenib dans l'étude GO28141

Système organe-classe	Très fréquent	Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)		Carcinome basocellulaire, Carcinome épidermoïde cutané**, Kératoacanthome**
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Deshydratation, Hypophosphatémie, Hyponatrémie, Hyperglycémie
Affections oculaires	Rétinopathie séreusea	Vision trouble, Déficience visuelle
Affections vasculaires	Hypertension, Hémorragie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, Nausées, Vomissements
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Photosensibilitéb, Eruption cutanée, Eruption cutanée maculo-papuleuse, Dermatite acnéiforme, Hyperkératose**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie	Frissons
Investigations	Elévation de la CPK sanguine, Elévation des ALAT, Elévation des ASAT, Elévation des Gamma- Glutamyltransferases (GGT), Elévation des phosphatases alcalines sanguines	Diminution de la fraction d'éjection, Elévation de la bilirubine sanguine

* se reporter au paragraphe Hémorragie à la rubrique « Description des effets indésirables sélectionnés »

** se reporter au paragraphe Carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome et hyperkératose

à la rubrique « Description des effets indésirables sélectionnés »

a incluant les évènements de choriorétinopathie et décollement de la rétine révélateurs d'une rétinopathie séreuse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

b valeur regroupant les cas rapportés de réaction de photosensibilité, coups de soleil, dermatite solaire, élastose actinique

Description des effets indésirables sélectionnés

Hémorragie

Des événements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic associé au vemurafenib que dans le bras placebo associé au vemurafenib (tous types et tous grades : 10 % versus 6 %). Des fréquences plus élevées ont été observées dans le bras Cotellic associé au vemurafenib concernant les hémorragies cérébrales (1 % versus 0 %), les hémorragies du tractus gastro-intestinal (3

% versus 1 %), les hémorragies du système reproducteur (2 % versus 1 %) et les hématuries (2 % versus 1 %).

La majorité des événements ont été de grade 1 ou 2, non graves (9 % des patients dans le bras Cotellic associé au vemurafenib versus 5 % des patients dans le bras placebo associé au vemurafenib). Des événements de grades 3 à 5 ont été observés respectivement chez 1 % et 0,4 % des patients.

Le délai médian de première survenue était de 2,8 mois (entre 0,0 et 12,7 mois) dans le bras Cotellic plus vemurafenib.

Photosensibilité

Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic associé au vemurafenib par rapport au bras placebo associé au vemurafenib (41 % versus 31 %). La majorité des événements était de grade 1 ou 2, des événements de grade ≥ 3 étant survenus chez 3 % des patients du bras Cotellic associé au vemurafenib versus 0 % dans le bras placebo associé au vemurafenib.

Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'événements de grade ≥ 3. Les événements à type de photosensibilité de grade ≥ 3 dans le bras Cotellic associé au vemurafenib ont été traités par des médicaments topiques et une interruption temporaire du traitement par cobimetinib et vemurafenib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Aucun signe de phototoxicité n'a été observé avec Cotellic administré en monothérapie.

Carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome et hyperkératose

Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic associé au vemurafenib par rapport au bras placebo associé au vemurafenib (tous les grades : 3 % versus 11 %). Des kératoacanthomes ont été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic associé au vemurafenib par rapport au bras placebo associé au vemurafenib (tous grades : 1 % versus 8 %). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic associé au vemurafenib par rapport au bras placebo associé au vemurafenib (tous grades : 10 % versus 29 %).

Rétinopathie séreuse

Des rétinopathies séreuses ont été rapportées chez des patients traités par Cotellic (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un examen ophtalmologique est recommandé chez les patients signalant l'apparition de troubles visuels ou l'aggravation de troubles visuels existants. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir le Tableau 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Dysfonction ventriculaire gauche

Une diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par le Cotellic (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'arrêt du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une suspension temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Anomalies biologiques

Anomalie du bilan hépatique

Des anomalies du bilan hépatique, telles que des augmentations des ALAT, ASAT et PAL ont été observées chez les patients traités par Cotellic associé au vemurafenib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des contrôles du bilan hépatique doivent être réalisés avant l'initiation du traitement en association et tous les mois pendant le traitement, ou plus fréquemment si cliniquement indiqué (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Elévation de la créatine phosphokinase sanguine

Des cas d'élévation asymptomatique du taux de CPK dans le sang ont été observés à une fréquence plus élevée dans le bras Cotellic associé au vemurafenib comparé au bras placebo associé au vemurafenib dans l'étude GO28141 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Un évènement de rhabdomyolyse a été observé dans chaque bras de traitement de l'étude avec des hausses simultanées de CPK dans le sang.

Le Tableau 4 précise la fréquence des anomalies mesurées du bilan hépatique et de l'élévation de la créatine phosphokinase de tous grades et de grades 3-4.

Tableau 4 : Exploration fonctionnelle du foie et autres analyses de laboratoire issues de l'étude de phase III GO28141

Changements dans les analyses de laboratoire rapportées	Cobimetinib plus Vemurafenib (n = 254) (%)		Placebo plus Vemurafenib (n = 239) (%)
	Tous Grades	Grades 3-4	Tous Grades	Grades 3-4
Exploration fonctionnelle du foie
Elévation de la PAL	69	7	54	3
Elévation des ALAT	66	10	53	6
Elévation des ASAT	69	7	42	2
Elévation des GGT	60	19	59	17
Elévation de la bilirubin sanguine	33	2	43	1
Autres anomalies biologiques
Elévation de la CPK sanguine	65	11	13	<1

Populations particulières

Patients âgés

Dans l'étude de phase III menée avec Cotellic en association avec le vemurafenib chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique (n = 254), 189 patients (74%) avaient moins de 65 ans, et 44 patients (17%) avaient entre 65 et 74 ans, 17 (7%) avaient entre 75 et 84 ans, et 4 patients (2%) avaient 85 ans et plus. La proportion de patients ayant présenté des événements indésirables (EI) était similaire chez les patients âgés de ? 65 ans et ceux âgés de ? 65 ans. Les patients âgés de ? 65 ans étaient plus susceptibles de développer des évènements indésirables graves (EIGs) et des EIs à l'origine de l'arrêt de cobimetinib que les patients âgés de ? 65 ans.

Insuffisants rénaux

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population. Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées. Cotellic doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V*.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration du cobimetinib doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en cobimetinib.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cotellic a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par le cobimetinib lors des essais cliniques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les patients doivent être incités à ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines s'ils présentent des troubles visuels ou tout autre effet indésirable altérant leur aptitude.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, Code ATC: L01XE38

Mécanisme d'action

Le cobimetinib, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique, sélectif et réversible qui bloque la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinases) en ciblant MEK1 et MEK2 (mitogen- activated extracellular signal regulated kinases), conduisant à une inhibition de la phosphorylation de ERK1 et ERK2 (extracellular signal-related kinases). En conséquence, le cobimetinib bloque la prolifération cellulaire induite par la voie MAPK en inhibant le noeud de signalisation MEK1/2.

Dans les modèles précliniques, l'association de cobimetinib au vemurafenib a montré que cibler simultanément les protéines BRAF V600 mutées et MEK des cellules du mélanome inhibait la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, conduisant au renforcement de l'inhibition du signal intracellulaire et à la diminution de la prolifération des cellules tumorales.

Efficacité et sécurité clinique

Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible pour Cotellic associé au vemurafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales ou chez les patients présentant un mélanome malin non cutané.

Etude GO28141 (coBRIM)

L'étude de phase III GO28141, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec le vemurafenib, par rapport à vemurafenib plus placebo, chez des patients atteints de mélanome localement avancé non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités.

Seuls des patients ayant un statut de performance ECOG de 0 et 1 ont été inclus dans l'étude GO28141. Les patients avec un statut ECOG supérieur ou égal à 2 ne pouvaient pas être inclus dans l'étude.

Après confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600 à l'aide du test de la mutation BRAF V600 cobas® 4800, 495 patients présentant un mélanome localement avancé non résécable ou métastatique non préalablement traités ont été randomisés pour recevoir :

•     Soit un placebo une fois par jour des Jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vemurafenib deux fois par jour des Jours 1 à 28,

•     Soit Cotellic à 60 mg une fois par jour des Jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vemurafenib deux fois par jour des Jours 1 à 28.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur (Inv). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective, la durée de réponse (DoR) évaluée par l'investigateur et la PFS évaluée par un comité de revue indépendant (IRC).

Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes : 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH était de 46,3 % dans le bras cobimetinib associé au vemurafenib et de 43,0 % dans le bras placebo associé au vemurafenib.

Dans l'étude GO28141, 89 patients (18,1%) étaient âgés de 65 à 74 ans, 38 patients (7,7%) étaient âgés de 75 à 84 ans et 5 patients (1,0%) étaient âgés de 85 ans et plus.

Les résultats d'efficacité sont récapitulés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude GO28141 - date de cut-off du 16 Janvier 2015

	Cotellic +	Placebo +
	vemurafenib	vemurafenib
	N = 247	N = 248
Critère d'évaluation principala-
Survie sans progression (PFS)
Médiane (mois) IC à 95 %	12,3 (9,5 ; 13,4)	7,2 (5,6 ; 7,5)
Hazard ratio (IC à 95 %) b	0,58 (0,46 ; 0,72)
Critères d'évaluation secondairesa-
Survie globale (OS)
% d'OS à 12 mois (IC à 95 %)	74,9 (69,3 ; 80,5)	63,0 (56,8 ; 69,3)
Médiane (mois) IC à 95 %	NE (20,7 ; NE)	17,0 (15,0 ; NE)
Hazard ratio (IC à 95 %) b	0,65 (0,49 ; 0,87)
Taux de réponse objective (ORR)	172 (69,6 %)	124 (50,0 %)
IC à 95 % pour l'ORRc	(63,5% ; 75,3 %)	(43,6 % ; 56,4 %)
Différence d'ORR (%) (IC à 95 %) d	19,6 (11,0 ; 28,3)
Meilleure réponse globale
Réponse complète	39 (15,8 %)	26 (10,5 %)
Réponse partielle	133 (53,8 %)	98 (39,5 %)
Maladie stable	44 (17,8 %)	92 (37,1 %)
Durée de réponse (DoR)
Médiane de DoR (mois) IC à 95 % de la médiane	13 (11,1 ; 16,6)	9,2 (7,5 ; 12,8)

NE = non évaluable

^a Évaluée et confirmée par l'investigateur (Inv) en utilisant les critères RECIST v1.1
^b Analyse stratifiée par région géographique et classification des métastases (stade de la maladie)
^c En utilisant la méthode de Clopper-Pearson ^d En utilisant la méthode de Hauck-Anderson

L'analyse principale de l'étude GO28141 a été conduite à la date de cut-off du 9 mai 2014.

Une amélioration significative du critère d'évaluation principal, la PFS évaluée par l'investigateur, a été observée chez les patients traités dans le bras Cotellic associé au vemurafenib par rapport aux patients traités dans le bras placebo associé au vemurafenib (HR= 0,51 (0,39 ; 0.68); p < 0.0001).

La médiane de la PFS estimée par l'investigateur était de 9,9 mois pour le bras Cotellic associé au vemurafenib versus 6,2 mois pour le bras placebo associé au vemurafenib.

La médiane de la PFS estimée par le comité de revue indépendant était de 11,3 mois pour le bras Cotellic associé au vemurafenib versus 6,0 mois pour le bras placebo associé au vemurafenib (HR= 0,60 (0,45 ; 0,79); p = 0.0003). Le taux de réponse objective (ORR) dans le bras Cotellic associé au vemurafenib était de 67,6% versus 44,8% dans le bras placebo associé au vemurafenib. La différence d'ORR était de 22,9% (p < 0.0001).

L'état de santé général/qualité de vie liée à la santé rapporté par le patient a été mesuré en utilisant le questionnaire de qualité de vie EORTC-Core 30 (QLQ-C30). Tous les domaines fonctionnels et la plupart des symptômes (perte de l'appétit, constipation, insomnie, nausées et vomissements, dyspnée, douleurs, fatigue) étaient similaires entre les deux bras de traitement et ne montrent pas de changement cliniquement significatif (augmentation ou diminution de plus de 10 points par rapport aux valeurs de référence).

Etude NO25395 (BR1M-7)

L'efficacité de Cotellic a été évaluée lors d'une étude de phase Ib, NO25395, menée dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association au vemurafenib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).

129 patients ont été traités par Cotellic et le vemurafenib dans cette étude : 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement par vemurafenib. Parmi les 63 patients naïfs de traitement i-BRAF, 20 patients avaient reçu un traitement systémique antérieur du mélanome avancé, en majorité une immunothérapie (80%).

Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141. Le taux de réponse objective a été de 87 % chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 10 % ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 12,5 mois. La PFS médiane a été de 13,7 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de survie de 12,7 mois.

Le taux de réponse objective a été de 15 % chez les patients ayant progressé sous vemurafenib (n=66). La durée médiane de la réponse a été de 6,7 mois. La PFS médiane a été de 2,8 mois chez ces patients. Chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, la survie globale à 1 an était de 83% (IC 95%: 73 ; 93). Chez les patients ayant progressé sous vemurafenib, la survie globale à 1 an était de 32% (IC 95%: 19 ; 45).

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cotellic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Le taux d'absorption du cobimetinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h à la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyennes à l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4 340 ng.h/ml. Le rapport d'accumulation moyen à l'état d'équilibre était de 2,4 fois. La pharmacocinétique du cobimetinib étaient linéaires pour des doses comprises entre ~3,5 mg à 100 mg.

La biodisponibilité absolue du cobimetinib était de 45,9 % (IC à 90 % : 39,7 %, 53,1 %) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimetinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88 %, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.

La pharmacocinétique du cobimetinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration postprandiale (repas riche en lipides) comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimetinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.

Distribution

Le cobimetinib est lié à 94,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma : 0,93).

Le volume de distribution était de 1 050 l à la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 2 mg chez des sujets sains. Le volume apparent de distribution était de 806 l chez des patients cancéreux, sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population.

Le cobimetinib est un substrat de la P-gp in vitro. Le passage de la barrière hémato-encéphalique n'est pas connu.

Métabolisme

L'oxydation par les CYP3A4/5 et la glucuronidation par l'UGT2B7 semblent être les voies majeures du métabolisme du cobimetinib. Le cobimetinib est la fraction prédominante dans le plasma. Aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10 % de radioactivité circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été décelé dans le plasma. Le produit inchangé présent dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6 % et 1,6 % de la dose administrée, ce qui indique que le cobimetinib est principalement métabolisé et que son élimination rénale est minime. Les données in vitro indiquent que le cobimetinib n'est pas un inhibiteur de OAT1, OAT3 ou OCT2.

Élimination

Le cobimetinib et ses métabolites ont été caractérisés dans une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains. En moyenne, 94% de la dose a été récupérée dans les 17 jours. Le cobimetinib a été largement métabolisé et éliminé dans les fèces.

La clairance plasmatique (CL) moyenne du cobimetinib était de 10,7 l/h à la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimetinib était de 13,8 l/h à la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La demi- vie d'élimination moyenne du cobimetinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle : 23,1 à 69,6 heures). Par conséquent, l'élimination complète du cobimetinib de la circulation générale peut prendre jusqu'à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Populations particulières

Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, la race, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimetinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimetinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre.

Sexe

L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.

Personnes âgées

L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥ 65 ans.

Insuffisants rénaux

Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimetinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.

Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à moins de

90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale à 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimetinib.

Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimetinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées.

Insuffisants hépatiques

Les données pharmacocinétiques de cobimetinib ont été évaluées chez 6 sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), 6 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), 6 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et 10 sujets sains. Les expositions systémiques au cobimetinib total après une dose unique étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée par rapport aux sujets sains, tandis que les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère présentaient une exposition systémique au cobimetinib total inférieure (le ratio de la moyenne géométrique de l'AUC0-8 est de 0,69 comparée aux sujets sains) qui n'est pas considérée comme cliniquement significative. Les expositions au cobimetinib libre étaient similaires entre les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale alors que les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère avaient des expositions environ 2 fois plus élevées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques du cobimetinib n'a été menée chez des patients pédiatriques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes thermoformées PVC/PVDC transparentes de 21 comprimés.

Chaque boîte contient 63 comprimés.