Onglyza 5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 90 blisters de 1

Onglyza est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (90) à base de Saxagliptine (5 mg).
Mis en vente le 01/10/2009 par BRISTOL MYERS SQUIBB. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Saxagliptine

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Polyvinylique alcool
• Macrogol 3350
• Titane dioxyde (E171)
• Talc (E553b)
• Fer oxyde (E172)
• Encre :
• Shellac (E904)
• Laque aluminium indigo carmin (E132)

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • médicaments du diabète

    • antidiabétiques systémiques, insulines exclues

      • inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (dpp-4)

        • saxagliptine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 01/10/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Diabète de type 2

Indications thérapeutiques

Onglyza est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie :

en monothérapie

•         chez les patients insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et la pratique d’un exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est inappropriée en raison d’une contre-indication ou d’une intolérance.

en bithérapie orale, en association à

•         la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

•         un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée.

•         une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée.

en trithérapie orale, en association à

•         la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant lorsque ce traitement seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie.

en association à l’insuline (avec ou sans metformine), lorsque ce traitement seul associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients, ou antécédents de réaction d'hypersensibilité grave, incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angioedème, avec tout inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée d'Onglyza est de 5 mg une fois par jour. Lorsqu'Onglyza est utilisé en association à l'insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie de l'insuline ou du sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la saxagliptine en trithérapie orale en association à la metformine et une thiazolidinedione n'ont pas été établies.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement (voir également rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.

La dose doit être réduite à 2,5 mg une fois par jour chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

Onglyza n'est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance rénale terminale (ESDR) requérant une hémodialyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans la mesure où la dose doit être limitée à 2,5 mg sur la base de la fonction rénale, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'initiation du traitement et, dans le cadre du suivi de routine, l'évaluation rénale doit être faite périodiquement par la suite (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Onglyza chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas à n'importe quel moment de la journée. Les comprimés ne doivent pas être divisés ou coupés.

Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte.

Il ne doit pas prendre une double dose le même jour.

Les comprimés pelliculés d'Onlgyza 5 mg sont roses, biconvexes, ronds, pelliculés, portant l'impression à l'encre bleue « 5 » d'un côté et « 4215 » de l'autre côté.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Général

Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Onglyza n'est pas un substitut à l'insuline chez les patients requérant de l'insuline.

Pancréatite aiguë

L'utilisation des inhibiteurs de DPP-4 a été associée à un risque de développement de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë ; douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, Onglyza doit être arrêté ; si le diagnostic d'une pancréatite aiguë est confirmé, Onglyza ne doit pas être réinitié. La prudence s'impose chez les patients avec un antécédent de pancréatite.

Lors de l'expérience en post-commercialisation avec la saxagliptine, des cas d'effets indésirables de pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément.

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique unique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère. La saxagliptine n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (ESDR) requérant une hémodialyse. L'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'initiation d'Onglyza, et dans le cadre du suivi de routine, l'évaluation rénale doit être faite périodiquement par la suite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Utilisation avec des médicaments connus pour entraîner une hypoglycémie

Les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline sont connus pour entraîner des hypoglycémies. C'est pourquoi une dose plus faible de sulfamides hypoglycémiants ou d'insuline peut être nécessaire afin de réduire le risque d'hypoglycémie, lors d'une utilisation en association à Onglyza.

Réactions d'hypersensibilité

Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (voir rubrique Contre-indications).

Au cours de l'expérience post-commercialisation, incluant des cas spontanés et des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de la saxagliptine : réactions graves d'hypersensibilité incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angioedème. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité grave à la saxagliptine, Onglyza doit être arrêté, évaluez les autres causes potentielles de l'événement, et instaurez un traitement alternatif du diabète (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles cutanés

Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Une augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'a pas été observée lors des essais cliniques. Des cas d'éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un effet indésirable d'Onglyza (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée.

Insuffisance cardiaque

L’expérience chez les patients insuffisants cardiaques de classe NYHA III-IV est encore limitée. Dans l’étude SAVOR, une légère augmentation du taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien qu’une relation de causalité n’ait pas été établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une analyse complémentaire n’a pas montré d’effet différent en fonction des classes NYHA. La prudence est recommandée lorsqu’Onglyza est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tel qu’un antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d’une insuffisance cardiaque et de signaler immédiatement de tels symptômes.

Arthralgie

Des cas de douleurs articulaires, pouvant être sévères, ont été rapportés en post-commercialisation pour les inhibiteurs de DPP4 (voir rubrique Effets indésirables). Des patients ont eu un soulagement des symptômes à l’arrêt du traitement et d’autres ont eu une réapparition des symptômes à la reprise du même ou d’un autre inhibiteur de DPP4. La survenue des symptômes à la suite du début du traitement peut être rapide ou peut survenir après des durées de traitement plus longues. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas.

Patients immunodéprimés

Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d'organe ou les patients atteints d'un syndrome de l'immunodéficience humaine, n'ont pas été étudiés dans le programme clinique d'Onglyza. Par conséquent, l'efficacité et le profil de sécurité d'emploi de la saxagliptine n'ont pas été établis chez ces patients.

Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4

L'utilisation d'inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peuvent réduire l'effet hypoglycémiant d'Onglyza (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. Onglyza ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

L'effet de la saxagliptine sur la fertilité chez les humains n'a pas été étudiée. Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données cliniques présentées ci-dessous indiquent que le risque d'interactions cliniquement significatives avec des médicaments administrés conjointement est faible.

 

Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

 

L'administration conjointe de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 autres que la rifampicine (tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital et la phénytoïne) n'a pas été étudiée et pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal. Le contrôle glycémique doit être évalué avec attention lorsque la saxagliptine est utilisée de façon concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4/5.

 

L'administration concomitante de la saxagliptine avec le diltiazem, un inhibiteur modéré de CYP3A4/5, a augmenté la C_max et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 63 % et de 2,1 fois, et les valeurs correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de 44 % et 34 %.

 

L'administration concomitante de la saxagliptine avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant de CYP3A4/5, a augmenté la C_max et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 62 % et de 2,5 fois, et les valeurs correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de 95 % et 88 %.

 

L'administration concomitante de la saxagliptine avec la rifampicine, un inducteur puissant de CYP3A4/5, a réduit la C_max et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 53 % et de 76 %. L'exposition de son métabolite actif et l'inhibition plasmatique de l'activité DPP4 dans l'intervalle de dose n'étaient pas influencées par la rifampicine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Au cours d'études in vitro, la saxagliptine et son principal métabolite n'ont pas inhibé le CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ; ils ne sont pas non plus inducteurs du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4. Au cours d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine ni celle de son principal métabolite n'ont été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, les antiacides ou la famotidine. En outre, la saxagliptine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, des composants actifs d'une association de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et norgestimate), du diltiazem ou du kétoconazole.

 

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez au moins 5 % des patients traités par Onglyza 5 mg dans les études versus placebo et de manière plus fréquente que chez les patients traités par placebo sont l'infection des voies respiratoires supérieures (7,7 %), l'infection du tractus urinaire (6,8 %) et les céphalées (6,5 %).

Un total de 4 148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3 021 patients traités par Onglyza ont été randomisés dans 6 études cliniques d'efficacité et de sécurité d'emploi, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets d'Onglyza sur le contrôle de la glycémie. Dans les études contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du programme de développement et la post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par Onglyza.

Dans une analyse poolée de 1 681 patients atteints de diabète de type 2, incluant 882 patients traités par Onglyza 5 mg, randomisés dans cinq études cliniques en double aveugle versus placebo, portant sur la sécurité d'emploi et l'efficacité et réalisées pour évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle glycémique, l'incidence globale d'événements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez au moins 5 % des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment rapportés que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez au moins 2 % des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et avec une fréquence supérieure d'au moins 1 % comparée au placebo issus de l'analyse poolée regroupant cinq études portant sur le contrôle glycémique et une étude supplémentaire contrôlée, avec l'association initiale d'un traitement actif antidiabétique avec la metformine sont présentés dans le tableau 1.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/ 10 000), indéterminé (ne pouvant être estimée selon les données disponibles).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables par classe de système d'organes issue des essais clinique et de l'expérience post-commercialisation

Classe de système d'organe
Effet indésirable	Fréquence des effets indésirables par traitement
	Saxagliptine en monothérapie	Saxagliptine avec metformine1	Saxagliptine avec un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide)	Saxagliptine avec une thiazolidine- dione	Saxagliptine en ajout à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Infections et infestations
Infections des voies respiratoires supérieures	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Infections des voies urinaires	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Gastroentérites	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Sinusites	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Rhinopharyngites		Fréquent2
Trouble du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilit醇	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactique†‡	Rare	Rare	Rare	Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie			Très fréquent3
Dyslipidémie			Peu fréquent
Hyper- triglycéridémie			Peu fréquent
Affections du système nerveux
Etourdissement	Fréquent				Fréquent
Céphalées	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinale
Douleurs abdominales†	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Diarrhées4	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Dyspepsie		Fréquent
Flatulence					Fréquent
Gastrites		Fréquent
Nausées†	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Vomissements	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Pancréatite†	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Constipation†	Indéterminée	Indéterminée	Indéterminée	Indéterminée	Indéterminée
Troubles de la peau et du tissu sous cutané
Rash†	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Dermatite†	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Prurite†	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Urticaire†	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Angioedème†‡	Rare	Rare	Rare	Rare
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Arthralgie*		Peu fréquent
Myalgie5		Fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonctionnement érectile		Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue	Fréquent		Peu fréquent		Fréquent
Oedème periphérique				Fréquent

¹ Inclut la saxagliptine en ajout à la metformine et en association initiale à la metformine.

² Uniquement en association initiale.

³ Pas de différence statistiquement significative par rapport au placebo. L'incidence des hypoglycémies confirmées était peu fréquente pour Onglyza 5 mg (0,8 %) et placebo (0,7 %).

⁴ L'incidence des diarrhées était de 4,1% (36/882) dans le groupe saxagliptine 5 mg et de 6,1% (49/799) dans le groupe placebo.

⁵ En association initiale avec la metformine, la myalgie a été rapportée comme peu fréquente.

^† Les effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance en post-commercialisation.

^‡ Voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi.

*Des arthralgies on aussi été rapportées lors de surveillance post-commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Résultats de l'étude SAVOR

L'étude SAVOR a inclus 8 240 patients traités par Onglyza 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8 173 patients recevant un placebo. L'incidence globale des événements indésirables survenus chez les patients traités par Onglyza dans cette étude a été similaire à celle observée avec le placebo (respectivement 72,5 % contre 72,2 %).

L'incidence des événements confirmés à type de pancréatite a été de 0,3 % à la fois chez les patients traités par Onglyza et chez ceux ayant reçu le placebo, dans la population des patients en intention de traiter.

L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été de 1,1 % à la fois chez les patients traités par Onglyza et chez ceux ayant reçu le placebo.

L'incidence globale des épisodes d'hypoglycémie rapportés (enregistrés dans les carnets journaliers des patients) a été de 17,1 % chez les sujets traités par Onglyza et de 14,8 % chez les patients recevant le placebo. Le pourcentage de sujets ayant présenté en cours de traitement des événements à type d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) dans le groupe de la saxagliptine a été supérieur à celui du groupe placebo (respectivement 2,1 % et 1,6 %). L'augmentation du risque d'hypoglycémie globale et d'hypoglycémie majeure observée dans le groupe traité par la saxagliptine a principalement touché les sujets traités par un sulfamide hypoglycémiant à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion. L'augmentation du risque d'hypoglycémie globale et majeure a été principalement observée chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA1c < 7 %.

Une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5 % des patients traités par Onglyza et chez 0,4 % des patients recevant le placebo.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Voir aussi la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Hypoglycémie

Les effets indésirables d'hypoglycémie sont basés sur tous les cas d'hypoglycémie rapportés ; la mesure concomitante de la glycémie n'était pas requise.

Lorsqu'utilisé en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, l'incidence globale des cas d'hypoglycémie rapportés était de 10,1 % pour Onglyza 5 mg et de 6,3 % pour le placebo.

Lorsqu'utilisé en association à l'insuline (avec ou sans metformine), l'incidence globale des cas d'hypoglycémies rapportés était de 18,4 % pour Onglyza 5 mg et de 19,9 % pour le placebo.

Investigations

Dans l'ensemble des études cliniques, l'incidence des événements indésirables biologiques a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant traitement d'environ 2 200 cellules/µL, une diminution moyenne d'environ 100 cellules/µL a été observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre moyen de lymphocytes est resté stable lors d'une administration quotidienne allant jusqu'à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n'ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au placebo n'est pas connue.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir AnnexeV.

 

Surdosage

L'administration d'Onglyza a été sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ni sur la fréquence cardiaque pour des doses orales quotidiennes atteignant 400 mg pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée).

En cas de surdosage, des mesures appropriées de maintien des fonctions vitales doivent être mises en oeuvre selon l'état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Onglyza devrait avoir une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés dans les études avec de la saxagliptine. De plus, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie lorsqu'Onglyza est administré en association à d'autres antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple : insuline, sulfamides hypoglycémiants).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Inhibiteurs de la Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH03

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes des hormones incrétines actives, telles que le glucagon like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dépendant insulinotropic polypeptide (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les concentrations de glucose à jeun et post-prandiales chez les patients atteints de diabète de type 2.

Efficacité clinique et sécurité d'emploi

Dans les études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du programme de développement et la post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la saxagliptine.

Contrôle glycémique

Un total de 4 148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3 021 patients traités par saxagliptine ont été randomisés dans 6 études cliniques d'efficacité et de sécurité d'emploi, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle de la glycémie. Le traitement par la saxagliptine 5 mg une fois par jour, a entraîné des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun (FGP) et de la glycémie post-prandiale (GPP) comparativement au placebo en monothérapie, en association à la metformine (traitement initial ou en ajout), en association à un sulfamide hypoglycémiant et en association à une thiazolidinedione (voir tableau 2). Il n'a pas été observé de modification apparente du poids corporel associée à la saxagliptine. Des diminutions de l'HbA1c ont été observées dans différents sous-groupes constitués avant traitement en fonction du sexe, de l'âge, de la race et de l'indice de masse corporelle (IMC) et des valeurs élevées initiales de HbA1c ont été associées à une variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale plus importante avec la saxagliptine.

La saxagliptine en monothérapie

Deux études en double aveugle contrôlées versus placebo de 24 semaines ont été réalisées pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Dans ces deux études, un traitement avec la saxagliptine une fois par jour a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c (voir tableau 2). Les résultats de ces études ont été confirmés par deux études régionales (asiatiques) de 24 semaines, réalisées ultérieurement, qui ont comparé la saxagliptine 5 mg en monothérapie avec un placebo.

La saxagliptine en ajout à la metformine

Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à la metformine chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous metformine seule. La saxagliptine (n=186) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale par rapport au placebo (n=175). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie post-prandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 102. La variation de l'HbA1c avec saxagliptine 5 mg plus metformine (n=31), comparativement au placebo plus metformine (n=15) était de - 0,8 % à la semaine 102.

La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à un sulfamide hypoglycémiant en ajout à la metformine

Une étude de 52 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en combinaison avec la metformine (428 patients) en comparaison avec un sulfamide hypoglycémiant (glipizide, 5 mg ajusté quand nécessaire jusqu'à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en combinaison avec la metformine (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 6,5 % - 10 %) lorsque traités uniquement par la metformine. La dose moyenne de metformine était approximativement de 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide présentaient des réductions moyennes d'HbA1c similaires par rapport à la valeur initiale dans l'analyse per protocole (respectivement -0,7 % vs. -0,8 %, HbA1c moyenne de départ de 7,5 % pour les deux groupes). L'analyse en intention de traiter a donné des résultats concordants. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et il y a eu plus d'arrêt de traitement (3,5 % vs. 1,2 %) suite à un manque d'efficacité évaluée sur le critère de la glycémie à jeun pendant les 24 premières semaines de l'étude. Sous saxagliptine une proportion significativement plus faible de patients ont eu une hypoglycémie, 3 % (19 événements chez 13 sujets) vs. 36,3 % (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide. Les patients traités par la saxagliptine présentent une diminution de poids significative par rapport à la valeur initiale comparé à une prise de poids chez les patients sous glipizide (-1,1 versus + 1,1 kg).

La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à la sitagliptine en ajout à la metformine

Une étude de 18 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine (403 patients), en comparaison à la sitagliptine 100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie sous metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la sitagliptine sur la réduction moyennne de l'HbA1c à partir de la valeur initiale selon l'analyse en per protocole et l'analyse complète. Les réductions de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale selon l'analyse per protocole étaient respectivement de -0,5 % (moyenne et médiane) et -0,6 % (moyenne et médiane) pour la saxagliptine et la sitagliptine. Dans le cadre de l'analyse complète, les réductions moyennes étaient respectivement de -0,4 % et -0,6 % pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de -0,5 % pour les deux groupes.

La saxagliptine en association à la metformine en traitement initial

Une étude de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine comme traitement initial chez des patients naïfs de traitement avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 8-12 %). En traitement initial, l'association de la saxagliptine 5 mg plus metformine (n=306) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale en comparaison à la saxagliptine (n=317) ou à la metformine seule (n=313) comme traitement initial. Des réductions du taux d'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis selon le taux initial d'HbA1c, avec des réductions plus importantes observées chez les patients dont le taux initial d'HbA1c était > 10 % (voir Tableau 2). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie post-prandiale et de la glycémie à jeun chez les patients traités initialement par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg plus metformine (n=177) comparativement à la metformine plus placebo (n=147) était de -0,5 % à la semaine 76.

La saxagliptine en ajout à un traitement par glibenclamide

Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout au glibenclamide, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association au glibenclamide chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie au moment de l'inclusion (HbA1c 7,5-10 %) avec une dose sub-maximale de glibenclamide seul (n=264). La saxagliptine, en association à une dose intermédiaire fixe d'un sulfamide hypoglycémiant (7,5 mg de glibenclamide), a été comparée à une augmentation de la dose de glibenclamide (environ 92 % des patients dans le groupe placebo plus glibenclamide ont eu une augmentation de la dose jusqu'à une dose quotidienne totale finale de l5 mg). La saxagliptine (n=250) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale par rapport à la titration de glibenclamide à des doses plus élevées. Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie post-prandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg (n=56) comparée à la titration du glibenclamide plus placebo (n=27) était de -0,7 % à la semaine 76.

La saxagliptine en ajout à un traitement par insuline (avec ou sans metformine)

Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines en double aveugle, contre placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à une dose stable d'insuline (valeur de base moyenne : 54,2 unités) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥7,5 % et ≤ 11 %) sous insuline seule (n=l4l) ou sous insuline en association à une dose stable de metformine (n=3l4). La saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline avec ou sans metformine a entraîné des améliorations significatives après 24 semaines de l'HbA1c et de la glycémie post-prandiale comparativement au placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine. Les réductions d'HbA1c versus placebo ont été similaires chez les patients recevant de la saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline, qu'ils utilisent de la metformine ou non (-0,4 % pour les deux sous-groupes). Les améliorations par rapport à la valeur de base d'HbA1c ont été maintenues dans le groupe saxagliptine en ajout à l'insuline comparativement au groupe placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. Les modifications d'HbA1c dans le groupe saxagliptine (n=244) comparé au placebo (n=l24) était -0,4 % à la semaine 52.

La saxagliptine en ajout à un traitement par thiazolidinedione

Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à une thiazolidinedione (TZD) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-l0,5 %) sous TZD seule. La saxagliptine (n=l83) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale par rapport au placebo (n=l80). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun suivant le traitement avec de la saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c avec saxagliptine 5 mg comparativement à une thiazolidinedione plus placebo était de -0,9 % à la semaine 76.

La saxagliptine en ajout à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant

Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant (SU) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥7% et ≤ 10 %). La saxagliptine (n=127) a entraîné une amélioration significative de l'HbA1c et de la GPP comparativement au placebo (n=128). La modification d'HbA1c pour la saxagliptine comparé au placebo était de -0,7 % à la semaine 24.

Patients avec une insuffisance rénale

Une étude contrôlée randomisée, multicentrique, en double aveugle versus placebo de 12 semaines, a été réalisée pour évaluer l'efficacité de la saxagliptine 2,5 mg une fois par jour en comparaison à un placebo chez 170 patients (85 patients sous saxagliptine, 85 patients sous placebo) ayant un diabète de type 2 (HbA1c 7,0-11 %) et une insuffisance rénale (modérée [n=90], sévère [n=41], ou terminale [n=39]). Dans cette étude, 98,2 % des patients ont reçu d'autres traitements hypoglycémiants (75,3 % sous insuline et 31,2 % avec d'autres traitements hypoglycémiants oraux, certains recevant les deux). La saxagliptine a réduit significativement l'HbA1c comparativement au placebo, la modification de l'HbA1c était de -0,9 % à la semaine 12 (modification de l'HbA1c de -0,4 % pour le placebo). Les améliorations d'HbA1c suivant le traitement par saxagliptine 2,5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 52, cependant le nombre de patients ayant complété les 52 semaines sans modification de leur autre traitement hypoglycémiant était faible (26 sujets dans le groupe saxagliptine versus 34 sujets dans le groupe placebo). L'incidence des épisodes hypoglycémiques confirmés était légèrement plus élevée dans le groupe saxagliptine (9,4 %) que dans le groupe placebo (4,7 %) bien que le nombre de sujets avec un événement hypoglycémique ne différait pas entre les deux groupes. Il n'y a pas eu d'effet indésirable concernant la fonction rénale telle que déterminée par le débit de filtration glomérulaire estimé ou la clairance de la créatinine à la semaine 12 et à la semaine 52.

Tableau 2. Principaux résultats d'efficacité d'Onglyza 5 mg une fois par jour dans les essais contrôlés contre placebo et dans les essais en add-on thérapie

	Taux initiaux moyens d'HbA1C (%)	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales2 (%) à la 24ème semaine	Variation moyenne des taux d'HbA1cpar rapport au placebo (%) à la 24ème semaine (IC 95%)
ETUDES EN MONOTHERAPIE
• Etude CV181011 (n=103)	8,0	-0,5	-0,6 (-0,9, -0,4)3
• Etude CV181038 (n=69)	7,9	-0,7 (matin)	-0,4 (-0,7, -0,1)4
(n=70)	7,9	-0,6 (soir)	-0,4 (-0,6, -0,1)5
ETUDES EN AJOUT/ETUDES EN ASSOCIATION INITIALE
• Etude CV181014: ajout à la metformine   (n=186)	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0, -0,6)3
• Etude CV181040: ajout à un SU1 (n=250)	8,5	-0,6	-0,7 (-0,9, -0,6)3
• Etude D1680L00006 : ajout à la   metformine et à un SU (n=257)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9, -0,5)3
• Etude CV181013: ajout à la TZD (n=183)	8,4	-0,9	-0,6 (-0,8, -0,4)3
• Etude CV181039: association initiale à la   metformine6   Population totale (n=306)	9,4	-2,5	-0,5 (-0,7, -0,4)7
Groupe avec valeur initiale d'HbA1c   ≥ 10 % (n=107)	10,8	-3,3	-0,6 (-0,9, -0,3)8
• Etude CV181057 : en association à   l'insuline (+/- metformine)   Population générale (n=300)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6, -0,2)3

n=Patients Randomisés.(efficacité primaire - analyse en intention de traiter) avec les données disponibles

¹ Groupe placebo : augmentation de la dose quotidienne totale de glibenclamide, de 7,5 à 15 mg.

² Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction de la valeur initiale (ANCOVA).

³ p < 0,0001 par rapport au placebo.

⁴ p = 0,0059 par rapport au placebo.

⁵ p = 0,0157 par rapport au placebo.

⁶ Augmentation posologique de la metformine de 500 à 2000 mg par jour en fonction de la tolérance.

⁷ La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine+metformine et metformine seule (p< 0,0001).

⁸ La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine+metformine et metformine seule.

Étude SAVOR : évaluation des événements vasculaires chez des patients atteints de diabète sous saxagliptine (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction)

L'étude SAVOR était un essai examinant les résultats cardiovasculaires (CV) de 16 492 patients présentant une HbA1c ≥ 6,5 % et < 12 % (12 959 présentant une maladie cardio-vasculaire établie ; 3 533 présentant uniquement des facteurs de risque multiples), ayant été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n = 8 280) ou un placebo (n = 8 212), en complément des soins standard en vigueur localement pour l'HbA1c et les facteurs de risque CV. La population de l'étude a inclus des patients ≥ 65 ans (n = 8 561) et ≥ 75 ans (n = 2 330), présentant une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (n =13 916) ainsi qu'une altération de la fonction rénale modérée (n = 2 240) ou sévère (n = 336).

Le critère principal de sécurité d'emploi (non-infériorité) et d'efficacité (supériorité) a été un paramètre composite regroupant le délai avant la première survenue de l'un des événements indésirables CV majeurs (major adverse CVevents, MACE) quel qu'il soit parmi les suivants : mortalité CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.

Après un suivi moyen de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardio-vasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo.

Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint.

Tableau 3 : Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR *

Critère d'évaluation	Saxagliptine (N = 8 280)		Placebo (N = 8 212)		Risque relatif (IC à 95 %) †
	Sujets ayant présenté des événements n (%)	Taux d'événements pour 100 années- patients	Sujets ayant présenté des événements n (%)	Taux d'événements pour 100 années- patients
Critère d'évaluation principal composite : MACE	613 (7,4)	3,76	609 (7,4)	3,77	1,00 (0,89 ; 1,12)‡ ;§ ;  #
Critère d'évaluation secondaire composite : MACE plus	1 059 (12,8)	6,72	1 034 (12,6)	6,60	1,02 (0,94 ; 1,11)¶
Mortalité de toute cause	420 (5,1)	2,50	378 (4,6)	2,26	1,11 (0,96 ; 1,27)¶

* Population en intention de traiter

^† Risque relatif ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie initiale de risque de maladie cardio-vasculaire.

^‡ Valeur de p < 0,001 pour la non-infériorité (basée sur un RR < 1,3) par rapport au placebo.

^§ Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un RR < 1,0) par rapport au placebo.

^# Les événements se sont accumulés de manière constante au cours du temps, et les taux d'événements pour

Onglyza et pour le placebo n'ont pas montré de divergence notable avec le temps.

^¶ La signification n'a pas été testée.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l'un des composants du critère composite secondaire, sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Quel que soit le traitement assigné, les sujets à risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont ceux présentant les facteurs de risque connus d'insuffisance cardiaque, notamment des antécédents d'insuffisance cardiaque avant inclusion ou des altérations de la fonction rénale. Cependant, il n'y a pas eu d'augmentation du risque relatif concernant les critères composites principaux, secondaires ou la mortalité entre les patients traités par saxagliptine et ceux traités par placebo, présentant à l'inclusion des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des altérations de la fonction rénale.

Le taux d'HbA1c a été inférieur avec la saxagliptine par rapport au placebo dans une analyse exploratoire.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de déposer les résultats d'études avec Onglyza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du diabète de type 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Sujets âgés

Dans les sous-groupes de l'étude SAVOR composés de patients de tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi ont été conformes à celles observées dans la population globale de l'étude.

L'étude de contrôle glycémique sur 52 semaines GENERATION a été menée chez 720 patients âgés, dont la moyenne d'âge était de 72,6 ans ; 433 sujets (60,1 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 287 sujets (39,9 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Le critère d'évaluation principal a été la proportion de patients atteignant une HbA1c < 7 % sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Aucune différence n'est apparue au niveau du pourcentage de sujets répondeurs : 37,9 % des patients recevant la saxagliptine et 38,2 % des patients traités par le glimépiride ont atteint le critère principal. Une proportion inférieure de patients du groupe de la saxagliptine (44,7 %) par rapport au groupe du glimépiride (54,7 %) a atteint la valeur seuil de l'HbA1c de 7,0 %. Une proportion inférieure de patients dans le groupe de la saxagliptine (1,1 %) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère par rapport au groupe du glimépiride (15,3 %).

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en respectivement 2 et 4 heures (Tmax). Les valeurs de Cmax et d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu'à 400mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'ASC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng·h/ml et de 214 ng·h/ml, respectivement. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient de 24 ng/ml et 47 ng/ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la Cmax et l'ASC de la saxagliptine ont été inférieurs à 12 %.

L'inhibition plasmatique de l'activité de la DPP4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison importante au site actif.

 

Interaction avec les aliments

L'alimentation a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. La prise simultanée d'aliments (repas riche en lipides) n'a entraîné aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, et s'est accompagnée d'une augmentation de 27 % de l'ASC, comparativement à l'administration à jeun. Le temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été allongé d'environ 0,5 heure lorsque la saxagliptine a été administrée avec des aliments comparativement à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Distribution

In vitro la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (ex. insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de modifier la distribution de la saxagliptine.

Biotransformation

La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur compétitif, sélectif et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à 50% de celle de la saxagliptine.

Élimination

Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au ¹⁴C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont été comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.

Linéarité

La Cmax et l'ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal, sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une étude en ouvert portant sur une seule dose a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la saxagliptine (dose orale de 10 mg) chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. L'étude a inclus des patients ayant une insuffisance rénale définie par la clairance de la créatinine (basée sur la formule de Cockroft-Gault) comme une insuffisance rénale légère (>50 à ≤ 80 ml/min), modérée (≥ 30 à ≤ 50 ml/min) ou sévère (<30 ml/min), ainsi que des patients ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse.

Le degré de l'insuffisance rénale n'a pas modifié la Cmax de la saxagliptine ni de son principal métabolite. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, les valeurs moyennes de l'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite étaient respectivement 1,2 et 1,7 fois plus élevées, que les valeurs de l'ASC moyenne chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les augmentations de cette amplitude n'étant pas cliniquement pertinentes, un ajustement de la dose chez les patients avec une insuffisance rénale légère n'est pas recommandé. Chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée à sévère ou chez les sujets ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse, les valeurs d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont été de 2,1 et 4,5 fois plus élevées, respectivement, que les valeurs de l'ASC chez les patients ayant une fonction rénale normale. La dose d'Onglyza doit être réduite à 2,5 mg une fois par jour chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A), modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 22% , 7% et 33% inférieures à celles observées chez les sujets sains.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Les patients âgés (65-80 ans) ont une ASC de 60% supérieure à celle des patients jeunes (18-40 ans). Ceci n'est pas considéré cliniquement significatif. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'Onglyza n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de conservation.

Pas de recommandation particulière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquette alu/alu.

Boîte 90x1 comprimés pelliculés dans des plaquettes pré-découpées.