Bocouture 50 unités, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre de 50 u

Bocouture est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution injectable (4 Unités/0,1 mL).
Mis en vente le 15/09/2010 par MERZ PHARMA FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Toxine botulinique de type A

Excipients

• Albumine humaine
• Saccharose

Classification ATC

• muscle et squelette

  • myorelaxants

    • myorelaxants a action périphérique

      • autres myorelaxants à action périphérique

        • toxine botulinique

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 15/09/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Rides péri-oculaires
• Ride verticale intersourcilière
• Ride horizontale du front

Indications thérapeutiques

BOCOUTURE est indiqué dans la correction temporaire des rides du tiers supérieur du visage chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entraîne un retentissement psychologique important chez le patient :

·         rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) modérées à sévères observées lors du froncement maximal des sourcils et/ou,

·         rides latérales périorbitaires (rides de la patte d'oie) modérées à sévères observées lors d'un sourire forcé et/ou

·         rides horizontales du front modérées à sévères observées lors du haussement maximal des sourcils.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.

·         Troubles généralisés de l'activité musculaire (ex: myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton).

·         Infection ou  inflammation au site d'injection concerné.

 

Posologie et mode d'administration

Les tests évaluant l'activité biologique de la neurotoxine sont différents. Aussi les unités de BOCOUTURE ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxine botulinique.

Pour une information détaillée sur les études cliniques comparant BOCOUTURE à la toxine botulinique de type A conventionnelle (900 kD), voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

BOCOUTURE doit être uniquement administré par des médecins ayant les qualifications adéquates et une bonne expérience de l'utilisation de la toxine botulinique.

Posologie

Rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) observées lors du froncement maximal des sourcils

Après reconstitution de BOCOUTURE, le volume d'injection recommandé est de 0,1 ml (4 unités), dans chacun des 5 sites d'injection : 2 injections dans chaque muscle corrugator et une injection dans le muscle procerus, soit une dose standard de 20 unités. Le médecin peut augmenter cette dose selon les besoins individuels du patient jusqu'à 30 unités. Un délai d'au moins 3 mois doit être respecté entre les traitements.

Une amélioration des rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) lors du froncement maximal des sourcils est généralement observée en 2 à 3 jours ; l'effet maximal étant observé au 30ème jour. L'effet persiste jusqu'à 4 mois après l'injection.

Rides latérales périorbitaires (rides de la patte d'oie) observées lors d'un sourire forcé

Après reconstitution de BOCOUTURE, le volume d'injection recommandé de 0,1 ml (4 unités) est injecté bilatéralement dans chacun des 3 différents sites d'injection. Une injection de 0,1 ml est réalisée à environ 1 cm du rebord orbitaire en position latérale. Les deux autres injections de 0,1 ml chacune sont réalisées à environ 1 cm au-dessus ou au-dessous du 1er point d'injection.

La dose totale standard recommandée par séance d'injection est de 12 unités par côté (soit une dose standard globale de 24 unités).

Une amélioration des rides latérales périorbitaires (rides de la patte d'oie) est observée lors d'un sourire forcé au cours des 6 premiers jours avec un effet maximal au 14ème jour. L'effet persiste jusqu'à 3 mois après l'injection.

Aucune donnée d'efficacité ou de sécurité du traitement des rides latérales périorbitaires observées lors d'un sourire forcé n'est actuellement disponible au-delà de deux injections espacées de 4 mois.

Rides horizontales du front observées lors du haussement maximal des sourcils

La dose totale recommandée est de 10 à 20 unités selon les besoins individuels du patient en respectant un intervalle d'au moins 3 mois entre les séances. Après reconstitution de BOCOUTURE, un volume total compris entre 0,25 ml (10 unités) et 0,5 ml (20 unités) est injecté dans le muscle frontal en 5 points alignés horizontalement et à au moins 2 cm au-dessus du rebord orbitaire. Un volume  de 0,05 ml (2 unités), 0,075 ml (3 unités) ou 0,1 ml (4 unités) par point d'injection est recommandé.

Une amélioration des rides frontales horizontales lors du haussement maximal des sourcils est généralement observée au cours des 7 jours suivant l'injection avec un effet maximal au 30^ème jour. L'effet persiste jusqu'à 4 mois après l'injection.

Les données d'efficacité et de sécurité du traitement des rides frontales horizontales lors du haussement maximal des sourcils sont limitées à deux cycles d'injection espacés d'un intervalle de 4 à 5 mois.

Toutes les indications

En l'absence d'amélioration un mois après la première séance d'injection, il convient :

·         d'analyser les causes de non-réponse, par exemple injection dans le mauvais muscle, technique d'injection, dose insuffisante, formation d'anticorps neutralisant la neurotoxine,

·         d'ajuster la dose en tenant compte de l'échec du traitement précédent,

·         de réévaluer la pertinence du traitement par une toxine botulinique de type A,

·         en l'absence d'effets indésirables lors de la première injection, de renouveler le traitement en respectant un intervalle minimal de 3 mois entre les deux traitements.

Sujet âgé

Les données des études cliniques de phase 3 chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées. Jusqu'à ce que des études soient conduites dans ce groupe d'âge, l'utilisation de BOCOUTURE chez des patients de plus de 65 ans n'est pas recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de BOCOUTURE pour le traitement des rides verticales intersourcilières observées lors du froncement maximal des sourcils, des rides latérales périorbitaires observées lors d'un sourire forcé et des rides frontales horizontales observées lors du haussement maximal des sourcils n'ont pas été étudiées chez les sujets de moins de 18 ans. Dans ces conditions, l'utilisation de BOCOUTURE chez ces sujets n'est pas recommandée.

Mode d'administration

Toutes les indications

Après reconstitution, BOCOUTURE est destiné à la voie intramusculaire.

BOCOUTURE doit être immédiatement utilisé et est destiné à traiter un seul patient.

BOCOUTURE doit être injecté à l'aide d'une aiguille stérile fine (ex : 30 gauge).

Pour la reconstitution du produit avant administration et les instructions d'élimination des flacons, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Les intervalles entre les traitements ne devraient pas être inférieurs à 3 mois. En cas d'échec thérapeutique ou de diminution de l'effet après des injections répétées, il convient d'envisager des méthodes de traitement alternatives.

Rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) observées lors du froncement maximal des sourcils

Avant et pendant l'injection, le pouce ou l'index doivent être fermement placés sous le rebord orbitaire afin d'éviter l'extravasation du produit dans cette zone. L'aiguille doit être orientée vers le haut et vers la ligne médiane lors de l'injection. Afin de réduire le risque de ptosis, les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure et dans la partie crâniale du muscle orbiculaire doivent être évitées. Les injections dans le muscle corrugator doivent être effectuées dans la partie médiane de ce muscle et dans la partie centrale à au moins 1 cm au-dessus de l'arcade sourcilière.

Rides latérales périorbitaires (rides de la patte d'oie) observées lors d'un sourire forcé

Pour éviter la diffusion de BOCOUTURE, les injections doivent être réalisées par voie intramusculaire au niveau des muscles orbiculaires, directement sous le derme. Les injections trop proches du muscle grand zygomatique doivent être évitées de manière à prévenir une ptose de la lèvre.

Rides horizontales du front observées lors du haussement maximal des sourcils

Afin de réduire le risque de ptose du sourcil, BOCOUTURE ne doit pas être injecté au niveau des fibres musculaires situées à proximité du rebord orbitaire.

Poudre blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Généralités

Avant toute administration de BOCOUTURE, les médecins doivent se familiariser à l'anatomie du patient et à toute modification anatomique consécutive à des traitements chirurgicaux antérieurs.

BOCOUTURE est indiqué pour traiter un seul patient au cours d'une même séance. Des précautions doivent être prises lors de la préparation et de l'administration du produit, ainsi que pour l'inactivation et l'élimination de la solution reconstituée non utilisée (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Il est important de noter que les rides horizontales du front peuvent être d'origine dynamique mais peuvent également résulter d'une perte d'élasticité du derme (par exemple liée au vieillissement ou aux méfaits du soleil). Dans ce cas, le patient peut ne pas répondre à un traitement par toxine botulinique.

Des précautions doivent être prises afin de s'assurer que BOCOUTURE n'est pas injecté dans un vaisseau sanguin.

BOCOUTURE doit être utilisé avec précaution :

·         si des troubles hémorragiques, quels qu'ils soient, se produisent

·         chez les patients sous traitement anticoagulant ou sous un traitement susceptible d'avoir un effet anticoagulant.

Diffusion locale ou à distance de la toxine

Des effets indésirables, liés à une injection mal ciblée de toxine botulinique de type A peuvent temporairement paralyser les muscles situés à proximité.

Des effets indésirables pouvant être liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'injection ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblesse musculaire exagérée.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de troubles de la déglutition, de l'élocution ou de troubles respiratoires.

Troubles neuromusculaires préexistants

L'injection  de BOCOUTURE n'est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents de dysphagie ou de pneumopathie d'inhalation.

BOCOUTURE doit être utilisé avec précaution :

·         chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique

·         chez les patients présentant d'autres troubles entraînant un dysfonctionnement neuromusculaire périphérique,

·         dans les muscles cibles qui présentent une faiblesse prononcée ou une atrophie.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec la neurotoxine botulinique. En cas de réactions d'hypersensibilité graves (ex : réaction anaphylactique) et/ou immédiates, un traitement médical approprié doit être instauré.

Formation d'anticorps

Des doses trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps et conduire à un échec thérapeutique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La formation potentielle d'anticorps peut être minimisée par l'administration de la plus petite dose efficace indiquée et ce, dans le respect des intervalles d'injection minimum entre 2 sessions.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation de la toxine botulinique de type A pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Par conséquent, BOCOUTURE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue et si le bénéfice potentiel justifie le risque.

Allaitement

Il n'existe pas de données quant à l'excrétion de la neurotoxine botulinique de type A dans le lait maternel. Par conséquent, BOCOUTURE ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets de l'utilisation de BOCOUTURE sur la fertilité. Aucun effet sur la fertilité du lapin mâle ou femelle n'a été mis en évidence (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

En théorie, l'effet de la neurotoxine botulinique peut être potentialisé par les aminosides ou par d'autres médicaments qui bloquent la transmission neuromusculaire, tels que les myorelaxants de type tubocurarine.

Par conséquent, l'administration concomitante de Bocouture avec des aminosides ou de la spectinomycine doit être effectuée avec prudence. Les myorelaxants périphériques sont à utiliser avec précaution ; au besoin en diminuant leur dose de départ ou en utilisant une substance à action intermédiaire comme le vécuronium ou l'atracurium plutôt que des substances ayant des effets prolongés.

Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de Bocouture.

 

Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont observés au cours de la première semaine qui suit l'injection et sont transitoires. Ils peuvent être liés au principe actif et/ou à la technique d'injection.

Effets indésirables indépendants de l'indication

Effets indésirables liés à l'injection

Des douleurs  localisées, une inflammation, des paresthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement/ oedème, un érythème, un prurit, une infection localisée, un hématome, un saignement et/ou des ecchymoses peuvent apparaître.

La douleur liée à la piqûre et/ou à l'anxiété peut induire une réponse vasovagale, avec  hypotension symptomatique transitoire, nausées, acouphènes et syncope.

Effets indésirables liés à la classe

Une faiblesse musculaire localisée est un effet pharmacologique attendu de la toxine botulinique. La ptose palpébrale, qui peut être causée par la technique d'injection, est en relation avec l'effet pharmacologique de BOCOUTURE.

Diffusion de la toxine

En traitant d'autres indications, des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'injection ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaire excessive, dysphagie et pneumopathie d'inhalation d'issue parfois fatale) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De tels effets indésirables ne peuvent être exclus lors de l'utilisation de BOCOUTURE.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates incluant des chocs anaphylactiques, des maladies sériques, une urticaire, un oedème des tissus mous et une dyspnée ont rarement été rapportées. Certaines de ces réactions ont été décrites à la suite d'injection de toxine botulinique de type A conventionnelle soit seule soit en association avec d'autres agents connus pour causer des réactions similaires.

Expérience clinique des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables présentée par indication et basée sur l'expérience clinique, est définie comme suit: très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000).

Rides verticales intersourcilières observées lors du froncement des sourcils (rides glabellaires)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec BOCOUTURE.

Infections et infestations
Peu fréquent :	Bronchite, rhino-pharyngite, syndrome pseudo-grippal
Troubles psychiatriques
Peu fréquent :	Dépression, insomnie.
Troubles du système nerveux
Fréquent :	Maux de tête.
Peu fréquent :	Parésie de la face (ptose du sourcil)
Troubles oculaires
Peu fréquent :	Œdème palpébral, Ptose, vision floue,
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :	Prurit, nodule,
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent :	Troubles musculaires (élévation du sourcil)
Peu fréquent :	Tressautements musculaires, spasmes musculaires, sensation de lourdeur
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Peu fréquent :	Hématomes au site d'injection, douleur à l'injection, modification de la sensibilité, fatigue

Rides latérales périorbitaires observées lors d'un sourire forcé (rides de la patte d'oie)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec BOCOUTURE :

Troubles oculaires
Fréquent :	oedème de la paupière, sécheresse oculaire.
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Fréquent :	hématome au site d'injection.

Rides du tiers supérieur du visage

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec BOCOUTURE :

Troubles du système nerveux
Très fréquent :	Maux de tête
Fréquent :	Hypoesthésie
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Fréquent :	hématome au site d'injection, douleur à l'injection.
Troubles oculaires
Fréquent :	Ptose de la paupière, sécheresse oculaire
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent :	Asymétrie faciale, sensation de lourdeur
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent :	Nausées

 

Données après commercialisation

Un syndrome pseudo-grippal et des réactions d'hypersensibilité telles que gonflement, oedème (également à distance du site d'injection), érythème, prurit, rash (localisé ou généralisé) ainsi que des cas d'essoufflements ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Symptômes de surdosage

Des doses importantes de toxine botulinique peuvent provoquer, à distance du site d'injection, l'apparition d'une paralysie neuromusculaire prononcée avec une variété de symptômes. Les symptômes peuvent se traduire par une faiblesse généralisée, une ptose, une diplopie, un trouble de la respiration ou de l'élocution, une paralysie des muscles respiratoires ou des difficultés de déglutition pouvant conduire à une pneumopathie d'inhalation.

Mesures en cas de surdosage

En cas de surdosage, une surveillance médicale des symptômes évocateurs d'une faiblesse musculaire excessive ou une paralysie musculaire doit être mise en place. Un traitement symptomatique peut être nécessaire, voire une assistance respiratoire en cas de paralysie des muscles respiratoires.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

BOCOUTURE a une influence légère à modérée sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. En cas d'asthénie, de faiblesse musculaire, de vertiges, de troubles de la vision  ou d'affaissement des paupières, la conduite ou débuter une activité potentiellement dangereuse doivent être évitées.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants, agent à action périphérique

Code ATC : M03AX01

La neurotoxine botulinique de type A bloque la transmission cholinergique au niveau de la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine. Ces terminaisons nerveuses ne répondent plus aux impulsions nerveuses empêchant la sécrétion des neurotransmetteurs (dénervation chimique). La récupération d'une transmission par impulsion est rétablie par la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et la reconnexion aux plaques motrices.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur les terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédé séquentiel en quatre temps :

·         Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A se fixe avec une sélectivité et une affinité exceptionnellement fortes aux récepteurs cholinergiques.

·         Internalisation: invagination de la membrane nerveuse terminale et encapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

·         Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule; le pont disulfure est rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dans le cytosol.

·         Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive de façon très sélective une protéine cible (SNAP 25) qui est indispensable à la libération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse après injection intramusculaire intervient normalement en l'espace de 3 à 4 mois, lorsque les terminaisons nerveuses se régénèrent et rétablissent leurs connexions avec la plaque motrice.

Efficacité et sécurité clinique

Rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) observées lors du froncement maximal des sourcils

Un total de 994 sujets présentant des rides glabellaires d'intensité modérée à sévère au maximum du froncement des sourcils ont été inclus dans des études avec BOCOUTURE. 169 sujets (≥ 18 ans) ont été traités avec BOCOUTURE au cours de la 1ère période de l'étude pivot de phase III, contrôlée, en double-aveugle, et 236 sujets ont été traités dans la 2ème période de cette étude réalisée en ouvert (Open Label Extension : OLEX). Le critère d'efficacité était défini par les investigateurs à la semaine 4 comme un score nul ou faible sur une échelle en 4 points (Facial Wrinkle Scale) au maximum du froncement. Cette étude a montré une différence statistiquement significative et cliniquement pertinente en faveur de 20U BOCOUTURE vs placebo. Le taux global de répondeurs était de  51,5% dans le groupe BOCOUTURE contre 0% dans le groupe placebo. Aucune aggravation n'a été observée dans le groupe BOCOUTURE de l'étude pivot. Ceci a été confirmé par un plus grand nombre de répondeurs à J30  évalué par l'investigateur et le patient sur l'échelle Facial Wrinkle Scale au maximum de froncement, montrant  une proportion significativement plus grande de répondeurs  chez les patients recevant 20U de BOCOUTURE comparativement au groupe placebo.

Une analyse en sous-groupe a montré une efficacité moindre chez les patients ≥ 50 ans (n=56) par rapport aux patients < 50 ans (n=113) ainsi que chez les hommes (n=33) par comparaison aux femmes (n=136).

BOCOUTURE a montré une efficacité non-inférieure par rapport à un comparateur contenant de la toxine botulinique de type A conventionnelle (900 kD)  comme rapporté par une étude comparative de phase III en dose unique chez des patients présentant des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils (MRZ60201/GL/3002, n=381). Les résultats de cette étude suggèrent une efficacité et un profil de sécurité comparables de BOCOUTURE et de ce comparateur pour un ratio de conversion des doses de 1:1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration) [Sattler et al, 2010].

La sécurité à long terme du traitement à doses répétées (20 unités)  des rides glabellaires a été démontrée dans une étude de phase III sur une période allant jusqu'à 2 ans, avec un maximum de 8 cycles d'injection consécutifs (MRZ 60201-0609, N=796) [Rzany et al. 2013].

Rides latérales périorbitaires (rides de la patte d'oie) observées lors d'un sourire forcé

Dans une étude de phase III, 111 sujets présentant des rides latérales périorbitaires modérées à sévères (rides de la patte d'oie) lors d'un sourire forcé ont reçu 12 unités de BOCOUTURE ou de placebo sur chaque côté (zone périorbitaire droite/gauche) selon un schéma d'injection en 3 points ou en 4 points. L'efficacité du traitement définie comme une amélioration par rapport à l'état initial d'au moins un point sur une échelle en 4 points a été déterminée par un évaluateur indépendant à l'aide de photographies numériques standardisées prises au niveau de la zone périorbitaire lors d'un sourire forcé. BOCOUTURE a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo quel que soit le schéma d'injection (en 3 ou 4 points). Pour le schéma en 3 points, une amélioration a été observée chez 69,9% des sujets du groupe BOCOUTURE contre 21,4% chez les sujets du groupe placebo et pour le schéma en 4 points, une amélioration chez 68,7% des sujets du groupe BOCOUTURE contre 14,3% des sujets du groupe placebo. Aucune aggravation n'a été observée dans le groupe BOCOUTURE. Le plus grand nombre de répondeurs a été observé à J30 selon une échelle en 4 points lors d'un sourire forcé au cours de l'évaluation de l'effet par l'investigateur et par le patient lui-même. La plus grande proportion de répondeurs a été retrouvée chez les patients traités par 12 unités de BOCOUTURE par zone périorbitaire comparé au placebo.

Rides du tiers supérieur du visage

L'efficacité et la tolérance d'injections de 54 à 64 unités de BOCOUTURE dans le traitement combiné des rides du tiers supérieur du visage (rides glabellaires, rides latérales périorbitaires, rides horizontales du front) ont été évaluées dans une étude de phase III incluant 156 sujets. Les répondeurs étaient définis par l'investigateur comme présentant un score nul ou faible lors du haussement maximal des sourcils sur une échelle en 5 points (Merz Aesthetic Scales). Les résultats ont montré une différence statistiquement significative et un taux de répondeurs plus élevé dans le groupe BOCOUTURE pour le traitement isolé des rides glabellaires, des rides latérales périorbitaires ou des rides du front ainsi que pour le traitement combiné de ces zones. Au total, 82,9% des sujets traités par BOCOUTURE ont répondu au traitement pour les rides glabellaires alors qu'aucun sujet n'a répondu dans le groupe placebo. Pour les rides latérales périorbitaires, une réponse a été observée pour 63,8% des sujets traités par BOCOUTURE contre 2% des sujets du groupe placebo. Dans le traitement des rides du front, 71,4% des sujets traités par BOCOUTURE ont répondu au traitement contre seulement un sujet (2%) dans le groupe placebo. Pour ces trois zones combinées, une réponse a été observée chez la majorité des sujets (54,3%) du groupe BOCOUTURE alors qu'aucun sujet n'a répondu dans le groupe placebo (0%).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BOCOUTURE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des rides d'origine musculaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Caractéristiques générales de la substance active

Les études de cinétique et de distribution classiques ne peuvent être réalisées avec la neurotoxine botulinique de type A car la substance active s'injecte en très petites quantités (picogrammes par injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.

La toxine botulinique naturelle est un complexe de haut poids moléculaire qui, en plus de la neurotoxine (150 kD), contient d'autres protéines complexantes non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement aux préparations conventionnelles de toxine botulinique de type A, BOCOUTURE contient la neurotoxine pure (150 kD) sans protéines complexantes et de ce fait, contient peu d'impuretés protéiques. La teneur en impuretés protéiques administrée est considérée comme l'un des facteurs d'échec secondaire au traitement.

Comme de nombreuses autres protéines, la neurotoxine botulinique de type A a montré qu'elle subissait un transport axonal rétrograde après une injection intramusculaire. Le passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulinique de type A active dans le système nerveux central n'a pas été retrouvé.

La neurotoxine botulinique de type A liée aux récepteurs est endocytosée dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP 25) puis est ensuite dégradée dans la cellule. Les molécules de neurotoxine botulinique de type A circulantes non liées aux récepteurs présynaptiques des terminaisons nerveuses cholinergiques, subissent un processus de phagocytose ou de pinocytose et sont dégradées comme toute autre protéine libre circulante.

Distribution

Pour les raisons précisées ci-dessus, aucune étude pharmacocinétique avec BOCOUTURE n'a été conduite chez l'homme.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Solution reconstituée : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution du produit et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf en cas de reconstitution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

: 

Avant utilisation, 50 unités de BOCOUTURE sont reconstitués avec 1,25 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) sans conservateur.

Une fois reconstitué, BOCOUTURE est une solution limpide et incolore qui ne contient pas de particules.

BOCOUTURE ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée est trouble ou contient des particules ou des matières floconneuses.

Avant utilisation, 50 unités de BOCOUTURE sont reconstituées avec 1,25 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) sans conservateur. Ceci correspond à une concentration de 40 unités/ml. La reconstitution et la dilution doivent être réalisées selon les bonnes pratiques cliniques, notamment dans le respect de l'asepsie.

Il est de bonne pratique de reconstituer le produit et de préparer les seringues sur un support papier doublé de plastique pour récupérer tout déversement. Une quantité appropriée de chlorure de sodium est aspirée dans une seringue. Après insertion verticale de l'aiguille à travers le bouchon en caoutchouc, le solvant est injecté délicatement dans le flacon afin d'éviter la formation de mousse. Une aiguille courte en biseau de 20-27G est recommandée pour la reconstitution. Le flacon doit être jeté si la dépression n'entraîne pas l'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon. Retirer la seringue du flacon et mélanger délicatement BOCOUTURE au solvant par des mouvements circulaires et par retournement du flacon. Ne pas mélanger vigoureusement. Si besoin, l'aiguille ayant servi à la reconstitution de la solution peut rester en place ; toutefois, une nouvelle seringue stérile compatible avec le volume d'injection doit être utilisée.

Une fois reconstitué, BOCOUTURE est une solution limpide et incolore qui ne contient pas de particules.

BOCOUTURE ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée  est trouble ou contient des particules ou des matières floconneuses.

Toute solution injectable qui a été conservée durant plus de 24 heures ainsi que toute solution non utilisée doivent être éliminées.

Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons, des seringues et matériels utilisés.

Tous les flacons inutilisés ou contenant de la solution reconstituée résiduelle et/ou les seringues peuvent être autoclavés. La solution reconstituée inutilisée de BOCOUTURE peut également être inactivée par ajout de l'une des solutions suivantes ; éthanol à 70%, isopropanol à 50%, laurylsulfate de sodium à 0,1% (détergent anionique), solution diluée d'hydroxyde de sodium (NaOH 0,1N) ou solution diluée d'hypochlorite de sodium (NaOCl à au moins 0,1%).

Les flacons, les seringues et matériels ne doivent pas être vidés mais doivent être placés dans des récipients adaptés pour être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.

Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine botulinique

·         Toute projection doit être essuyée avec un matériel absorbant imbibé d'une des solutions listées ci-dessus pour la poudre ou bien avec un matériel absorbant sec pour le produit reconstitué.

·         Les surfaces contaminées sont nettoyées avec un matériel absorbant, imbibé d'une des solutions listées ci-dessus puis séchées.

·         En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre et essuyer le produit, en évitant toute coupure cutanée.

·         En cas de contact avec la peau, rincer la zone touchée  abondamment à l'eau.

·         En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution pour lavage ophtalmique.

·         En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou une piqûre, rincer abondamment avec de l'eau et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée.

Ces instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination doivent être scrupuleusement suivies.

Flacon (verre de type 1), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d'une bague de sécurité (aluminium).

Boîte de 1 flacon.