Perindopril sandoz 8 mg, comprimé, boîte de 90

Perindopril sandoz est un médicament générique sous forme de comprimé (90) à base de Périndopril t-butylamine (8 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 10/06/2009 par SANDOZ au prix de 11,76€.

 

À propos

Principes actifs

• Périndopril

Excipients

• Cellulose microcristalline (E460)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Polacrilline potassique
• Silicone
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Hydroxypropylbêtacyclodextrine

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine

    • inhibiteurs de l'enzyme de conversion (iec) non associés

      • inhibiteur de l'enzyme de conversion (iec) non associé

        • périndopril

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 10/06/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypertension artérielle
• Coronaropathie stable

Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle :

Traitement de l'hypertension artérielle.

Coronaropathie stable :

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité au périndopril, à l'un des excipients ou à un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).

·         Antécédent d'oedème de Quincke lors d'un traitement précédent par un IEC.

·         Oedème angioneurotique héréditaire ou idiopathique.

·         Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)

 

Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre le périndopril tert-butylamine une fois par jour le matin, avant le petit-déjeuner, avec suffisamment de liquide (par exemple de l'eau).

Il faut ajuster la dose au cas par cas en fonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypertension :

Le périndopril tert-butylamine peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des antihypertenseurs appartenant à d'autres classes.

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour, le matin.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement stimulé (en particulier hypertension rénovasculaire, déplétion sodique et/ou hydrique, décompensation cardiaque ou hypertension sévère) peuvent présenter une diminution excessive de la pression artérielle après la prise de la dose initiale.

Chez ces patients, il est donc recommandé d'utiliser une dose initiale de 2 mg et il faut instaurer le traitement sous surveillance médicale.

La dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour au bout d'un mois de traitement.

Une hypotension symptomatique est possible après l'instauration du traitement par le périndopril tert-butylamine ; ce risque est accru en cas de traitement concomitant par des diurétiques. La prudence est donc recommandée car ces patients peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée.

Si possible, il faut arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par le périndopril tert-butylamine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Chez les hypertendus dont le traitement diurétique ne peut être arrêté, il faut utiliser initialement une dose de 2 mg de périndopril tert-butylamine. Il faut surveiller la fonction rénale et la kaliémie. Il faut ensuite ajuster la posologie de périndopril tert-butylamine en fonction de la réponse tensionnelle. Si nécessaire, le traitement diurétique peut être réinstauré.

Chez les patients âgés, il faut prescrire initialement une dose de 2 mg, qui pourra être progressivement augmentée à 4 mg au bout d'un mois puis à 8 mg si nécessaire selon l'état de la fonction rénale (voir tableau plus bas).

Coronaropathie stable :

Instaurer le traitement par le périndopril tert-butylamine à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenter à 8 mg une fois par jour, selon l'état de la fonction rénale et à condition que la dose de 4 mg soit bien tolérée. Les patients âgés doivent recevoir 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante. Par la suite, la dose peut être portée à 8 mg une fois par jour selon l'état de la fonction rénale (voir Tableau 1 « Ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale »). Il ne faut augmenter la dose que si la dose précédente a été bien tolérée.

Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale, il faut fixer la posologie en fonction de la clairance de la créatinine, selon les modalités indiquées au Tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1: Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose recommandée
ClCR ≥ 60	4 mg par jour
30 < ClCR < 60	2 mg par jour
15 < ClCR< 30	2 mg un jour sur deux
Patients sous hémodialyse* ClCR < 15	2 mg le jour de la dialyse

^*L'élimination du périndoprilate lors d'une dialyse est de 70 ml/min. Les patients sous hémodialyse doivent prendre la dose après la séance de dialyse.

Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance hépatique :

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Enfants et adolescents :

Du fait de l'absence de données concernant la tolérance et l'efficacité chez l'enfant et l'adolescent, l'utilisation du périndopril tert-butylamine n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Comprimé blanc, rond et biconvexe portant la mention « 8 » sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Coronaropathie stable :

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit durant le premier mois de traitement par le périndopril tert-butylamine, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Hypotension :

Les IEC peuvent provoquer une diminution excessive de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée; le risque d'hypotension est augmenté en cas d'hypovolémie induite par exemple par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements et en cas d'hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration. et Effets indésirables.). Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le perindopril chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt du perindopril peut être nécessaire

Sténose des valves aortiques et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique :

Comme les autres IEC, le perindopril tert-butylamine doit être administré avec prudence en cas de sténose de la valve mitrale et d'obstacle à l'éjection ventriculaire gauche, par exemple sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale :

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), il faut initialement adapter la dose de perindopril en fonction de la clairance de la créatinine (voir Posologie et mode d'administration) puis en fonction de la réponse au traitement. Chez ces patients, il faut systématiquement surveiller la kaliémie et la créatininémie (voir rubrique Effets indésirables).

En cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par l'IEC peut provoquer une détérioration supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été signalée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique on a constaté, sous traitement par un IEC, des augmentations de l'azotémie et de la créatininémie, généralement réversibles après l'arrêt du traitement. La probabilité de tels phénomènes est particulièrement élevée en cas d'insuffisance rénale préexistante. La présence concomitante d'une hypertension rénovasculaire augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Chez ces patients, il faut instaurer le traitement à faible dose, sous surveillance médicale étroite, et être prudent lors de l'augmentation ultérieure de la dose. Un traitement diurétique pouvant contribuer à ces anomalies, il faut arrêter le traitement diurétique et surveiller la fonction rénale pendant les premières semaines du traitement par le perindopril tert-butylamine.

Des augmentations de l'urée et de la créatinine sanguine, généralement mineures et transitoires, ont été observées chez certains hypertendus sans antécédents apparents de maladie vasculaire rénale, surtout en cas d'administration simultanée de perindopril tert-butylamine et d'un diurétique. Ce phénomène, plus fréquent en cas d'anomalies rénales préexistantes, peut exiger une réduction de la posologie et/ou l'arrêt du diurétique et/ou du perindopril tert-butylamine.

Patients sous hémodialyse :

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité et traités en même temps par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'usage d'un autre type de membrane de dialyse ou d'un antihypertenseur appartenant à une classe différente.

Transplantation rénale :

On n'a aucune expérience de l'utilisation du perindopril tert-butylamine chez des patients ayant eu récemment une transplantation rénale.

Hypersensibilité/oedème de Quincke :

Un oedème de Quincke touchant le visage, les extrémités, les lèvres, les muqueuses, la langue, la glotte et/ou le larynx a été signalé, rarement, chez des patients traités par des IEC, y compris le perindopril tert-butylamine (voir Effets indésirables). Ce phénomène peut survenir à tout moment au cours du traitement. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter l'administration de perindopril tert-butylamine et instaurer une surveillance adéquate qui sera poursuivie jusqu'à la disparition totale des symptômes. Un oedème limité au visage et aux lèvres disparaît généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques se soient avérés utiles pour soulager ces symptômes.

Un oedème de Quincke affectant le larynx peut être mortel. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx exposant à un risque d'obstruction des voies aériennes, il faut rapidement appliquer un traitement d'urgence, qui peut comporter l'administration d'adrénaline et/ou des mesures visant à maintenir le dégagement des voies aériennes. Il faut étroitement surveiller le patient jusqu'à la disparition totale et définitive des symptômes.

Le risque d'oedème de Quincke induit par un IEC peut être accru chez les patients qui ont des antécédents d'oedème de Quincke non dû à un traitement par un IEC (voir rubrique Contre-indications).

Un angio-oedème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) :

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC au cours d'une aphérèse des LDL par adsorption sur sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital. Ces réactions peuvent être évitées par la suspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaque séance d'aphérèse.

Réactions anaphylactiques pendant une désensibilisation :

Des patients recevant un IEC au cours d'une désensibilisation (par exemple venin d'hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes. Chez les mêmes patients, ces réactions ont pu être évitées par la suspension temporaire du traitement par l'IEC, mais elles se sont reproduites après réexposition accidentelle.

Insuffisance hépatique :

Dans de rares cas, l'administration d'un IEC a été associée à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et évoluant vers une hépatite nécrosante fulminante parfois mortelle. La physiopathologie de ce syndrome est inconnue. S'il apparaît un ictère ou une augmentation importante du taux des enzymes hépatiques sous traitement par un IEC, il faut arrêter le traitement et assurer une surveillance médicale appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie :

Des cas de neutropénie/agranulocytose, thrombopénie et anémie ont été signalés chez des patients recevant un IEC. La neutropénie est rare chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication. Des cas sporadiques d'anémie hémolytique ont été signalés chez des patients présentant un déficit congénital en G6-PD. Il faut utiliser le perindopril tert-butylamine avec une extrême prudence chez les patients présentant une collagénose vasculaire, les patients recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide et s'il existe une association de ces facteurs de complication, en particulier en cas d'insuffisance rénale préexistante. Chez certains de ces patients, il est survenu des infections graves qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. Si le perindopril tert-butylamine est utilisé chez ces patients, une surveillance périodique de la numération leucocytaire est recommandée et il faut demander aux patients de signaler tout signe d'infection.

Origine ethnique :

Les cas d'oedème de Quincke induits par un IEC sont plus fréquents chez les patients noirs que chez les autres patients. Comme pour les autres IEC, l'effet antihypertenseur du perindopril tert-butylamine peut être plus faible chez les patients noirs que chez les patients d'autres origines ethniques, peut-être parce que la prévalence de l'hypertension à rénine basse est plus élevée chez ces sujets.

Toux :

Une toux a été rapportée sous traitement par des IEC. Cette toux offre les caractéristiques suivantes: toux non productive, persistante et disparaissant après l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic étiologique d'une toux, il faut envisager une toux induite par un IEC.

Intervention chirurgicale/anesthésie :

Chez les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou recevant des anesthésiques hypotenseurs, le perindopril tert-butylamine peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Il faut donc interrompre le traitement la veille de l'opération. Une hypotension imputée à ce mécanisme peut être corrigée par un remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie :

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par un IEC, dont le perindopril tert-butylamine. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont les suivants: insuffisance rénale, diabète mal contrôlé et administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, d'un supplément potassique ou de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments connus pour augmenter la kaliémie (par exemple héparine). Si l'administration concomitante des produits susmentionnés est jugée nécessaire, il faut régulièrement surveiller la kaliémie.

Diabétiques :

Chez les diabétiques traités par un hypoglycémiant oral ou par l'insuline, il faut étroitement surveiller l'équilibre glycémique pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lithium :

L'administration simultanée de lithium et de perindopril tert-butylamine n'est généralement pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Diurétiques d'épargne potassique, suppléments potassiques et substituts du sel contenant du potassium:

L'administration simultanée de perindopril tert-butylamine et de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments potassiques et de substituts du sel contenant du potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème  et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé  aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Données de sécurité préclinique).  En cas d'exposition à IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). 

 

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril tert-butylamine au cours de l'allaitement, le périndopril tert-butylamine est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien  établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+        Diurétiques

Après l'instauration d'un traitement par un IEC, la diminution de la pression artérielle peut être excessive chez les patients sous traitement diurétique, en particulier en cas de déplétion volumique et/ou sodée. Il est possible de réduire les effets hypotenseurs en arrêtant le diurétique, en augmentant les apports liquidiens et sodés avant l'instauration du traitement par le perindopril et en utilisant ce dernier à une dose initiale faible, qui sera ensuite progressivement augmentée.

+        Diurétiques d'épargne potassique, suppléments potassiques et substituts du sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure généralement comprise dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par le perindopril. Les diurétiques d'épargne potassique (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts du sel contenant du potassium peuvent significativement augmenter la kaliémie. L'association du perindopril aux produits susmentionnés n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si une administration conjointe est indiquée en raison d'une hypokaliémie prouvée, il faut être prudent et contrôler fréquemment la kaliémie.

+        Lithium

Des augmentations réversibles des taux sériques de lithium et des manifestations de toxicité du lithium ont été signalées lors de l'administration concomitante de lithium et d'un IEC. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut accentuer la toxicité du lithium et accroître le risque déjà augmenté par la prise d'IEC. Il n'est pas recommandé d'associer du perindopril au lithium, mais si une telle association s'avère indispensable il faut étroitement surveiller la lithiémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris aspirine à une dose ≥3 g/jour

Les AINS peuvent atténuer l'effet antihypertenseur des IEC. De plus, les AINS et les IEC provoquent une augmentation additive de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles, mais de rares cas d'insuffisance rénale aiguë sont possibles, surtout en cas d'altération préexistante de la fonction rénale, par exemple chez les patients âgés ou déshydratés.

+        Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'administration concomitante de ces produits peut accentuer l'effet hypotenseur du perindopril. L'utilisation concomitante de trinitrine ou d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut induire une diminution supplémentaire de la pression artérielle.

+        Antidiabétiques

Des études épidémiologiques suggèrent que l'administration concomitante d'un IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut renforcer l'effet hypoglycémiant et par là favoriser l'hypoglycémie. Il semble que le risque de survenue de ce phénomène soit plus élevé au cours des premières semaines d'administration conjointe et en cas d'insuffisance rénale.

+        Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivés nitrés

Le perindopril peut être administré en même temps que de l'acide acétylsalicylique (utilisé à titre thrombolytique), des thrombolytiques, des bêtabloquants et/ou des dérivés nitrés.

+        Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'administration simultanée d'un IEC et de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques peut renforcer l'effet hypotenseur de l'IEC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Sympathomimétiques

Les sympathomimétique peuvent atténuer les effets antihypertenseurs des IEC.

+        Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Les antiacides peuvent diminuer la biodisponibilité du perindopril.

 

Effets indésirables

Par convention, la fréquence des réactions indésirables énumérées ci-dessous est définie comme suit:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

	Fréquent	Peu fréquent	Très rare	Fréquence inconnue
Affections psychiatriques		Troubles de l'humeur ou du sommeil
Affections du système nerveux	Céphalées, sensations sébrieuses, vertiges, paresthésies
Affections oculaires	Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Acouphènes
Affections cardiaques			Arythmie, angor, infarctus du myocarde, éventuellement dus à une hypotension excessive chez les patients exposés à un risque élevé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections vasculaires	Hypotension et effets liés à l'hypotension		Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).	Vascularite
Troubles du métabolisme et de la nutrition				Hypoglycémie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux, dyspnée	Bronchospasme	Pneumopathie à éosinophiles, rhinite
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements, douleur abdominale, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, constipation	Sécheresse de la bouche	Pancréatite
Affections hépatobiliaires			Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash, prurit	Œdème de Quincke du visage, des membres, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Erythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses		Crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Insuffisance rénale	Insuffisance rénale aiguë
Affections des organes de reproduction et du sein		Impuissance
Troubles généraux	Asthénie	Sueurs
Affections hématologiques et du système lymphatiques			Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, thrombopénie, leucopénie/neutropénie, agranulocytose ou pancytopénie. Une anémie hémolytique a été signalée chez des patients souffrant de déficit congénital en G6PDH, (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Investigations (Examens biologiques) :

Des augmentations de l'urée et de la créatinine sanguine ainsi qu'une hyperkaliémie réversibles après l'arrêt du traitement peuvent survenir, en particulier en cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire.

Dans de rares cas, on a signalé une augmentation du taux des enzymes hépatiques et de la bilirubine sanguine.

Essais cliniques :

Pendant la phase randomisée de l'essai EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été recensés.

Quelques patients ont présenté des événements indésirables graves: 16 (0,3%) des 6 122 patients du groupe perindopril et 12 (0,2%) des 6 107 patients du groupe placebo. Dans le groupe perindopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un oedème de Quincke chez 3 patients et un arrêt cardiaque brutal chez un patient. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre manifestation d'intolérance a été plus élevée dans le groupe perindopril que dans le groupe placebo [respectivement 6,0% (n=366) contre 2,1% (n=129)].

 

Surdosage

Les données disponibles à propos de surdosage chez l'homme sont restreintes. Un surdosage en IEC peut se manifester par les symptômes suivants : hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux. En cas de surdosage, le traitement recommandé consiste en une perfusion intraveineuse de soluté salé isotonique. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal, les membres inférieurs surélevés (position antichoc). S'il est disponible, un traitement par perfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Le périndopril tert-butylamine et le périndoprilate peuvent être éliminés de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Patients sous hémodialyse). La mise en place d'un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie réfractaire au traitement. Il faut surveiller en continu les signes vitaux, l'ionogramme sérique et les taux de créatinine.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que le traitement provoque parfois des sensations vertigineuses ou une fatigue.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco thérapeutique : C09AA - IEC ; Code ATC : C09A A04 périndopril.

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine, ECA). L'enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II (un vasoconstricteur) et induit également la dégradation de la bradykinine (un vasodilatateur) en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA aboutit à une réduction du taux plasmatique d'angiotensine II, entraînant une augmentation de l'activité rénine plasmatique (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une réduction de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, son inhibition aboutit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine circulants et locaux, ce qui active le système des prostaglandines. Ce mécanisme pourrait contribuer à l'effet hypotenseur des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (par exemple la toux). Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites n'inhibent pas l' activité de l'ECA in vitro.

Hypertension :

Le périndopril est actif contre l'hypertension de tout degré de sévérité : légère, modérée et sévère ; il réduit la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques, ce qui conduit à une diminution de la pression artérielle. En conséquence, le débit sanguin périphérique augmente, sans modification de la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente généralement tandis que le débit de filtration glomérulaire (DFG) reste habituellement inchangé.

L'effet antihypertenseur est maximal 4 à 6 heures après la prise d'une dose unique et persiste pendant au moins 24 heures : l'effet au moment de la concentration minimale représente environ 87-100 % de l'effet au moment du pic.

La diminution de la pression artérielle est rapide. Chez les répondeurs, une normalisation est obtenue en l'espace d'un mois et elle persiste sans développement d'une tachyphylaxie.

L'arrêt du traitement ne provoque pas d'augmentation « rebond » de la pression artérielle.

Le périndopril atténue l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il est établi que le périndopril a des propriétés vasodilatatrices chez l'homme. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le rapport média/lumière des  petites artères.

L'adjonction d'un diurétique thiazidique provoque une synergie additive. Un traitement associant un IEC et un diurétique thiazidique réduit aussi le risque d'hypokaliémie lié au traitement diurétique.

Coronaropathie stable :

L'étude EUROPA est un essai clinique multicentrique international, randomisé et contrôlé, mené en double insu comparativement à un placebo pendant 4 ans. Cette étude a porté sur 12 218 patients âgés de plus de 18 ans, qui ont été affectés par randomisation à un groupe traité par 8 mg de périndopril (n=6110) ou un groupe placebo (n=6 108).

Ces patients présentaient une coronaropathie sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Globalement, 90% d'entre eux avaient des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'intervention de revascularisation coronaire. La plupart des patients ont reçu le produit à l'étude en plus d'un traitement classique comprenant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.

Le principal critère d'efficacité était un critère composite comprenant la mortalité d'origine cardio-vasculaire, les infarctus du myocarde non-mortels et/ou les arrêts cardiaques réanimés avec succès. Le traitement par 8 mg de périndopril une fois par jour a induit une réduction absolue significative du critère de 1,9% (réduction de 20% du risque relatif, IC à 95% [9,4 ; 28,6] - p < 0,001).

Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation, le périndopril a induit une réduction absolue de 2,2% du critère principal, correspondant à une réduction relative du risque de 22,4% (IC à 95% [12,0 ; 31,6] - p< 0,001), comparativement au placebo.

Après administration orale, le périndopril est rapidement absorbé et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale en l'espace d'une heure. La biodisponibilité est de 65 à 70%.

Environ 20% de la quantité totale de périndopril absorbée sont convertis en périndoprilate, le métabolite actif. En sus du périndoprilate actif, il se forme 5 autre métabolites, tous inactifs.

La demi-vie plasmatique du périndopril est d'une heure. La concentration plasmatique maximale de périndoprilate est atteinte en l'espace de 3 à 4 heures.

Comme la prise d'aliments diminue la conversion du périndopril en périndoprilate et, donc, la biodisponibilité, il faut prendre le périndopril par voie orale en une prise quotidienne unique, le matin, avant le petit déjeuner.

Le volume de distribution du périndoprilate non lié est d'environ 0,2 l/kg. Le taux de liaison aux protéines est faible (le taux de liaison du périndoprilate à l'enzyme de conversion de l'angiotensine est inférieur à 30%), mais dépend de la concentration.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie de la fraction non liée est d'environ 3 à 5 heures. La dissociation du périndoprilate lié à l'enzyme de conversion de l'angiotensine conduit à une demi-vie d'élimination «efficace» de 25 heures, si bien que l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 4 jours.

Aucune accumulation de périndopril n'est observée après administration répétée.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez les patients âgés et en cas d'insuffisance cardiaque ou rénale.

Une adaptation posologique est souhaitable en cas d'insuffisance rénale, en fonction du degré de sévérité de celle-ci (clairance de la créatinine).

Une dialyse élimine le périndoprilate de la circulation avec une clairance de 70 ml/min.

Les paramètres pharmacocinétiques du périndopril sont modifiés en cas de cirrhose : la clairance hépatique de la molécule-mère est diminuée de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite, si bien qu' aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).