Rovalcyte 50 mg/ml, poudre pour solution buvable, boîte de 1 flacon de 100 ml

Rovalcyte est un médicament sous forme de poudre pour solution buvable à base de Valganciclovir (50 mg/mL).
Autorisation de mise sur le marché le 02/07/2008 par ROCHE au prix de 251,13€.

 

À propos

Principes actifs

• Valganciclovir

Excipients

• Povidone (E1201)
• Fumarique acide (E297)
• Sodium benzoate (E211)
• Saccharine sodique (E954)
• Mannitol (E421)
• Arôme tutti frutti :
• Maltodextrines
• Propylèneglycol (E1520)
• Gomme arabique (E414)
• Substances aromatisantes naturelles

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus

        • valganciclovir

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 02/07/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Rétinite à CMV liée au SIDA
• Traitement prophylactique de l'infection à CMV en transplantation d'organe solide

Indications thérapeutiques

Rovalcyte est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Rovalcyte est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Rovalcyte est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipients listés à la rubrique Composition.

Du fait de la similarité de structure chimique de valganciclovir (substance active de Rovalcyte) avec celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, Rovalcyte est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir.

Rovalcyte est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage(voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir oral à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour. L'exposition systémique au ganciclovir après administration de 900 mg de solution buvable de valganciclovir est équivalente à celle après administration de 900 mg de valganciclovir sous forme de comprimés.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV 

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux fois par jour pendant 21 jours. Un traitement d'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV 

En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir une fois par jour. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave. Toutefois, la possibilité d'une résistance virale au médicament devra être envisagée.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Rovalcyte dans le traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été établies au cours d'études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de Rovalcyte est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculée avec la formule de Schwartz (ClCrS), selon l'équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/mn/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/mn/1,73 m² doit être utilisée dans l'équation :

SC Mosteller (m2) = √[Taille (cm) x Poids (kg)]/3600

Clairance de la créatinine de Schwartz (ml/mn/1,73 m2) = k x Taille (cm) / Créatinine sérique (mg/dl)

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l'adulte

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d'organe solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation.

Toutes les posologies calculées doivent être arrondies à l'incrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet d'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de Rovalcyte peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d'avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de  taille et de poids corporel, puis d'adapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans  le tableau ci-dessous (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante :

Chez l'homme = (140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])

                        (72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme

ClCr (ml/min)	Posologie du valganciclovir Traitement d'attaque	Posologie du valganciclovir Traitement d'entretien / Prophylaxie
³ 60	900 mg 2 fois par jour	900 mg 1 fois par jour
40 - 59	450 mg 2 fois par jour	450 mg 1 fois par jour
25 - 39	450 mg 1 fois par jour	225 mg 1 fois par jour
10 - 24	225 mg 1 fois par jour	125 mg 1 fois par jour
< 10	200 mg 3 fois par semaine après dialyse	100 mg 3 fois par semaine après dialyse

Patients hémodialysés :

Une adaptation posologique est nécessaire pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) et une posologie recommandée est indiquée dans le tableau ci-dessus.

Insuffisants hépatiques :

La sécurité et l'efficacité de Rovalcyte n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient, de sa taille et de son poids corporel.

Patients âgés :

La sécurité et l'efficacité de Rovalcyte n'ont pas été établies dans cette population.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi  avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par Rovalcyte, l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement doivent être envisagées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Rovalcyte est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris au cours d'un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament

Rovalcyte poudre pour solution buvable doit être préalablement reconstitué avant administration orale. Deux seringues pour administration orale avec des graduations de 25 mg à 500 mg sont fournies. Il est recommandé aux patients d'utiliser la seringue. Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La poudre est un granulé de couleur blanche à légèrement jaune.

Lorsque la poudre est dissoute, il se forme une solution limpide, incolore à brune.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

En raison du caractère tératogène, la poudre Rovalcyte et la solution reconstituée doivent être manipulées avec précaution. L'inhalation doit être évitée. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau, la surface doit être soigneusement lavée avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, ceux-ci doivent être immédiatement et soigneusement rincés avec de l'eau. 

Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le foetus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité chez les femelles. Rovalcyte doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est également  probable que Rovalcyte provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques Grossesse et allaitement, Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une myélosuppression et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par Rovalcyte (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires  neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de l'hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques Posologie et mode d'administration  et Effets indésirables).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir sections Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Rovalcyte doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des  plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans l'établissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une  interruption du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration  et Effets indésirables ).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Rovalcyte ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients traités par Rovalcyte et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques, n'a pas inclus de patients ayant reçu une greffe  de poumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

Pour les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium, ce médicament contient un total de 0,188 mg/ml de sodium.

 

Grossesse et allaitement

Contraception chez l'homme et la femme :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par Rovalcyte et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas susceptible de procréer (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Rovalcyte chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain.  Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'homme.

Rovalcyte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient le risque tératogène potentiel pour l'enfant.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel;  toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. De ce fait, l'allaitement maternel doit être arrêté (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de valganciclovir sur la fertilité.

Des études de fertilité n'ont pas été effectuées avec le valganciclovir en raison de la conversion rapide et importante, dans l'organisme, de valganciclovir en ganciclovir.

Dans des études chez l'animal, le ganciclovir a été associé à une altération de la fertilité (voir la rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions médicamenteuses avec valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec Rovalcyte n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir

+        Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne devront pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné à une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et Rovalcyte doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

+        Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont été administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme des myélosuppresseurs; les deux médicaments ne devront être utilisés concomitamment que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.

+        Mycophénolate mofétil

Le mycophenolate mofetil (MMF) et le ganciclovir pouvant potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.

+        Stavudine

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

+        Zidovudine

L'administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral s'est accompagnée d'une augmentation faible (17%) mais statistiquement significative de l'ASC de la zidovudine. Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance à une faible diminution des concentrations en ganciclovir a été observée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas d'administration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée.

Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir n'a été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres antirétroviraux (incluant les traitements pour le VIH, VHB/VHC)

Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes  de ganciclovir et autres antiviraux pour l'inhibition du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou VHB/VHC, il est peu probable qu'un effet synergique ou antagoniste se manifeste sur l'activité de ganciclovir ou d'autres antiviraux. La possibilité d'interaction métabolique de valganciclovir ou ganciclovir est faible du fait d'absence d'implication du cytochrome P450 dans le métabolisme du valganciclovir ou du ganciclovir. De plus, ganciclovir n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine et n'affecte pas l'UDP-glucuronyl-transférase (enzyme UGT). Par conséquent, les interactions métaboliques ainsi que celles liées aux transporteurs de valganciclovir ou de ganciclovir avec les classes antivirales suivantes sont considérées comme peu probables :

·          Les inhibiteurs non-nucléosidiques  de la transcriptase inverse (INNRT), par exemple la rilpivirine, l'étravirine, l'éfavirenz

·         Les inhibiteurs de protéases (IP), par exemple le darunavir, le bocéprevir et le télaprévir

·         Les inhibiteurs d'entrée (inhibiteur de fusion et antagoniste du récepteur CCR5), par exemple l'enfuvirtide et le maraviroc

·         L'inhibiteur du transfert de brin de l'intégrase du VIH, par exemple le raltégravir.

Le gangiclovir étant excrété par le rein via la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active (rubrique Propriétés pharmacocinétiques), la co-administration du valganciclovir avec des anti-viraux qui ont la même voie d'élimination par sécrétion tubulaire peut modifier les concentrations du valganciclovir et/ou des médicaments co-administrés. Des exemples incluent des analogues nucléos(t)idiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTIs) (incluant ceux utilisés pour le traitement du VHB), par exemple la lamivudine, emtricitabine, le ténofovir, adéfovir et entécavir. La clairance rénale du ganciclovir peut aussi être inhibée par nephrotoxicité induite des médicaments tel que : cidofovir, foscarnet, NRTIs (exemple : ténofovir, adefovir). L'utilisation concomitante du valganciclovir avec l'ensemble de ces médicaments devra être envisagée uniquement si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec, ou immédiatement avant ou après d'autres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont par exemple la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l'adriamycine, l'amphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques, l'hydroxyurée et les interférons pégylés / ribavirine (avec ou sans bocéprevir ou télaprévir).

L'utilisation concomitante du valganciclovir avec l'ensemble de ces médicaments ne devra être envisagée que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à l'administration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l'anémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie orale.

La neutropénie de caractère sévère (< 500 PNN/mm³) est rencontrée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV et traités par valganciclovir que chez les patients transplantés d'organes solides recevant du valganciclovir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La fréquence des réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux, est présentée dans le tableau ci-dessous. Les réactions indésirables décrites proviennent d'essais cliniques chez des patients atteints de SIDA en traitement d'attaque ou d'entretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients transplantés de foie, de rein ou de coeur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que la  réaction indésirable a été rapportée chez les patients avec une intensité à la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital et ce, à la fréquence spécifiée.

Le profil global de sécurité d'emploi de Rovalcyte est resté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu'à 200 jours chez des patients adultes ayant reçu une greffe de rein et étant à risque élevé d'infection à CMV (Donneur+/Receveur -). Des cas de leucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras des 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de l'anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

b. Tableau des effets indésirables

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système Organe-classe	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100, <1/10)	Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)	Rare (≥1/10 000, < 1/1000)
Infections et infestations		Candidose buccale, sepsis (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (sévère), anémie	Anémie sévère, thrombopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère)	Myélosuppression	Anémie aplasique
Affections du système immunitaire			réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l'appétit,  anorexie
Affections psychiatriques		Dépression, anxiété, confusion, troubles de la pensée	Agitation, trouble psychotique, hallucination
Affections du système nerveux		Céphalées, insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions	tremblements
Affections oculaires		Œdème maculaire, décollement de la rétine, douleur oculaire, corps flottants,	Troubles de la vision, conjonctivite
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Douleur auriculaire	Surdité
Affections cardiaques			Arythmies
Affections vasculaires			Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Toux
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie	Distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite
Affections hépato-biliaires		Troubles de la fonction hépatique (sévères), augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des ASAT	Augmentation des alat
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Dermite, sueurs nocturnes, prurit	Alopécie, urticaire, sécheresse cutanée
Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses		Douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale	Hématurie, insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein			Infertilité masculine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur dans la poitrine, malaise, asthénie
Investigations		Perte de poids, augmentation de la créatininémie

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Un décollement de la rétine a été rapporté uniquement chez les patients atteints de SIDA traités par Rovalcyte pour une rétinite à CMV.

c. Population pédiatrique :

Rovalcyte a été étudié chez 179  enfants (âgés de 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d'organe solide et étant à risque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de l'exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants: diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d'organe solide, globalement le profil de sécurité d'emploi chez les enfants était similaire à celui des adultes. Cependant, certains événements indésirables, notamment infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, douleur abdominale et dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été rapportés avec une incidence supérieure chez les enfants par rapport aux adultes. Les cas de neutropénie ont également été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux n'a été observée dans la population pédiatrique.

Chez les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein, l'exposition prolongée au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'a pas été associée à une augmentation globale de l'incidence des événements indésirables. L'incidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV traités par Rovalcyte. Cependant, la sécurité d'emploi semble être conforme au profil de sécurité d'emploi connu du valganciclovir et du ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Expérience du surdosage en valganciclovir

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée compte tenu du degré d'insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Expérience du surdosage en ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

·         Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie,     neutropénie, granulopénie

·         Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique

·         Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine

·         Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements

·         Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés lors d'un traitement par ROVALCYTE et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés d'organes solides.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu d'une administration orale de valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble des populations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous).

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L'exposition systémique de patients positifs au VIH et au CMV après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18	Valganciclovir (900 mg, per os) n = 25
		Ganciclovir	Valganciclovir
ASC (0-12 h) (mg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmax (mg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

L'efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s'est révélée corrélée avec l'exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides

L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés d'organes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (1000 mg 3x/j) n = 82	Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour) n = 161
		Ganciclovir
ASC (0-24 h) (mg.h/ml)   Cmax (mg/ml)	28,0 ± 10,9   1,4 ± 0,5	46,3 ± 15,2   5,3 ± 1,5

Après administration orale de valganciclovir respectant l'algorithme d'adaptation posologique selon l'état de la fonction rénale, l'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de coeur, de rein ou de foie.

Après administration de valganciclovir sous forme de solution buvable, des expositions systémiques au ganciclovir équivalentes ont été obtenues en comparaison aux comprimés.

Effet de l'alimentation 

La proportionnalité à la dose de l'ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la C_max moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l'administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovir diminuent lorsque Rovalcyte est pris avec des aliments. Rovalcyte a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est donc recommandé d'administrer Rovalcyte avec des aliments (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution (Vd) du ganciclovir à l'état d'équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de 1000 mg) n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l'urine.

Elimination

Après administration de Rovalcyte, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. Des estimations bayésiennes post hoc de la clairance apparente moyenne du ganciclovir, chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, est de 14,05 ± 4,13 l/h. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 ± 1,67 L/h (40 < ClCr (ml/min) < 60 ml/min) et de 7,00 ± 1,08 l/h (25 < ClCr (ml/min) < 40).

La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisants rénaux

L'altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubriques Posologie et mode d'administration et  Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, Rovalcyte poudre pour solution buvable est recommandé car il permet une adaptation posologique (voir rubriques Posologie et mode d'administration  et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité de Rovalcyte chez l'insuffisant hépatique n'ont pas été étudiées. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter significativement la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK), 31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitement en prophylaxie par Rovalcyte à la posologie de 900 mg/jour. L'étude a démontré que la mucoviscidose n'a pas d'influence significative sur l'exposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon. L'exposition au ganciclovir chez ces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention des infections à CMV chez les autres transplantés d'organes solides.  

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit l'organe transplanté, l'âge et ont été comparables à ceux obtenus chez l'adulte. Un modèle pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des enfants ayant bénéficié d'une greffe de coeur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour durant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permis d'estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultats pharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervalles de l'ASC0-24h ont été semblables dans toutes les tranches d'âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l'ASC0-24h et de la C_max ont également été similaires dans toutes les tranches d'âge pédiatriques inférieures à 12 ans, bien qu'il ait été observé une tendance à une diminution des valeurs moyennes de l'ASC0-24h et de la C_max dans l'ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avec l'augmentation de l'âge. Cette tendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0-24h estimés par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et l'écart type de l'ASC0-24h, de la C_max, de la clairance et de la t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez l'adulte :

Paramètre PK	Adultes*	Enfants
	≥ 18 ans (n=160)	< 4 mois (n = 14)	4 mois - ≤ 2 ans (n=17)	> 2 - < 12 ans (n=21)	≥ 12 ans - 16 ans (n=25)
ASC0-24h (mg.h/ml)	46,3 ± 15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Intervalle d'ASC0-24h	15,4 - 116,1	34 - 124	34 - 152	36 - 108	22 - 93
Cmax (mg/ml)	5,3 ± 1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Clairance (l/h)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de Rovalcyte dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant l'algorithme posologique présenté dans la section 4.2.

La pharmacocinétique du ganciclovir après l'administration de valganciclovir a également été évaluée au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveau-nés et a permis d'atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez l'adulte:

Paramètre PK	Adultes	Nouveau-nés
	5 mg/kg GAN Dose unique  (n=8)	6 mg/kg GAN Deux fois par jour (n=19)	16 mg/kg VAL Deux fois par jour  (n=19)	16 mg/kg VAL Deux fois par jour  (n = 100)
ASC0-∞ (mg.h/mL)	25,4 ± 4,32	-	-	-
ASC12h (mg.h/mL)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (mg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44  ± 4,04	-
t1/2 (h)	3,32  ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, IV, VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou de donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Poudre pour solution buvable : 2 ans.

Solution reconstituée : 49 jours. A conserver au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C).

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

Rovalcyte étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la poudre et de la solution reconstituée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Eviter l'inhalation et le contact direct de la poudre et de la solution avec la peau et les muqueuses. En cas de contact, laver soigneusement avec de l'eau et du savon. Si de la poudre ou de la solution est en contact avec les yeux, rincer les yeux soigneusement avec de l'eau.

Il est recommandé que le pharmacien reconstitue Rovalcyte poudre pour solution buvable avant de le délivrer au patient.

Préparation de la solution buvable

1. Mesurer 91 ml d'eau dans une éprouvette graduée.

2. Retirer le bouchon de sécurité enfant, ajouter l'eau dans le flacon, puis fermer le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Agiter le flacon fermé jusqu'à ce que la poudre soit dissoute en formant une solution limpide, incolore à brune.

3. Retirer le bouchon de sécurité enfant et introduire en poussant l'adaptateur flacon dans le goulot du flacon.

4. Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Ceci permettra le positionnement adéquat de l'adaptateur flacon et assurera la sécurité du bouchon vis à vis des enfants.

5. Noter la date de péremption de la solution reconstituée sur l'étiquette du flacon (voir rubrique Durée de conservation).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Boîte contenant un flacon de verre brun de 100 ml muni d'un bouchon de sécurité enfant en polypropylène avec un film en polyéthylène, un adaptateur flacon en polyéthylène basse densité et un sachet plastique contenant 2 seringues pour administration orale en polypropylène graduées jusqu'à 500 mg avec des graduations de 25 mg.

Chaque flacon contient 12 g de poudre pour solution buvable. Après reconstitution, le volume de la solution est de 100 ml, correspondant à un volume utilisable minimum de 88 ml.

Boîte de 1 flacon contenant 12 g de poudre.