Siklos 1 000 mg comprimé boîte de 1 flacon de 30

Siklos est un médicament sous forme de comprimé pelliculé sécable (30) à base de Hydroxycarbamide (1 000 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 29/06/2007 par ADDMEDICA au prix de 399,29€.

 

À propos

Principes actifs

• Hydroxycarbamide

Excipients

• Sodium stéarylfumarate
• Cellulose microcristalline (E460)
• Butyle méthacrylate

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • hydroxycarbamide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 29/06/2007.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Crise vaso-occlusive drépanocytaire

Indications thérapeutiques

Siklos est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes y compris celle du syndrome thoracique aigu chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de plus de 2 ans souffrant de drépanocytose symptomatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.

Insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C) ou insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min).

Signes toxiques de myélosuppression décrits dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement.).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Siklos doit être instauré par un médecin ayant une bonne expérience de la prise en charge de la drépanocytose.

 

Posologie

 

Adulte, adolescent et enfant de plus de 2 ans :

La posologie doit être basée sur le poids corporel du patient.

La dose initiale d'hydroxycarbamide est de 15 mg/kg par jour et la dose habituelle est comprise entre 15 et 30 mg/kg par jour.

La dose de Siklos doit être maintenue aussi longtemps que le patient présente une réponse, clinique ou hématologique, au traitement (par ex. augmentation de l'hémoglobine F (HbF), du volume globulaire moyen (VGM), de la numération des neutrophiles).

En cas de non-réponse (réapparition des crises ou absence de diminution de la fréquence des crises), la dose quotidienne peut être augmentée par palier de 2,5 à 5 mg/kg par jour en utilisant la formulation la mieux adaptée.

Dans des circonstances exceptionnelles, une dose maximale de 35 mg/kg par jour peut être justifiée sous étroite surveillance hématologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Si un patient ne présente toujours pas de réponse lorsqu'il est traité à la dose maximale d'hydroxycarbamide (35 mg/kg /jour) pendant trois à six mois, un arrêt définitif du traitement par Siklos peut être envisagé.

 

Si les numérations globulaires atteignent des valeurs traduisant un effet toxique, le traitement par Siklos doit être temporairement arrêté jusqu'à la normalisation des numérations sanguines. Une normalisation hématologique apparaît habituellement en deux semaines. Le traitement peut alors être repris à dose réduite. La dose de Siklos peut ensuite être à nouveau augmentée sous étroite surveillance hématologique. Un traitement à une dose entraînant une toxicité hématologique ne doit pas être re-tenté plus de deux fois.

 

Une toxicité peut se caractériser par les résultats suivants aux analyses sanguines :

Neutrophiles      < 2 000 /mm³

Plaquettes        < 80 000/mm³

Hémoglobine    < 4,5 g/dl

Réticulocytes    < 80 000/mm³ si la concentration en hémoglobine est < 9 g/dl

 

Il existe des données sur le traitement continu à long terme par hydroxycarbamide chez des enfants et des adolescents atteints de drépanocytose; la durée du suivi était de 12 ans chez les enfants et les adolescents et, de plus de 13 ans chez l'adulte. Actuellement, on ignore pendant combien de temps il faut traiter les patients par Siklos. La durée du traitement est sous la responsabilité du médecin traitant et doit reposer sur l'état clinique et hématologique de chaque patient.

 

Enfants de moins de 2 ans

Des schémas posologiques n'ont pas été établis chez les enfants de moins de 2 ans en raison de la rareté des données sur le traitement par hydroxycarbamide ; le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.

 

Enfants et adolescents (2 - 18 ans)

Chez l'enfant et l'adolescent atteint de drépanocytose, l'exposition à l'hydroxycarbamide est similaire à celle des patients adultes. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les plus jeunes patients.

 

Insuffisance rénale

Comme l'excrétion rénale est la principale voie d'élimination, une réduction de la dose de Siklos doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 60 ml/min, la dose initiale de Siklos doit être diminuée de 50%. Une étroite surveillance hématologique est conseillée chez ces patients. Siklos ne doit pas être administré chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Il n'existe aucune donnée justifiant le recours à des ajustements posologiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une étroite surveillance hématologique est néanmoins conseillée chez ces patients. Pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Mode d'administration

En fonction de la dose individuelle, le comprimé entier ou la moitié ou le quart de comprimé doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner et si nécessaire, avec un verre d'eau ou une très petite quantité d'aliments.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés, il est possible de les désagréger immédiatement avant leur prise, dans une petite cuillère contenant un peu d'eau. On pourra y ajouter du sirop ou mélanger le tout à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.

Comprimé pelliculé sécable blanc, de forme allongée, marqué par trois entailles sur chaque face.

 

Le comprimé peut être divisé en quatre parties égales.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le traitement par Siklos nécessite une étroite surveillance clinique. L'état hématologique du patient ainsi que les fonctions rénale et hépatique doivent être évaluées avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Pendant le traitement par Siklos, les numérations sanguines doivent être réalisées toutes les deux semaines au début du traitement (par exemple pendant les deux premiers mois) et en cas de dose quotidienne d'hydroxycarbamide allant jusqu'à 35 mg/ kg de poids corporel. Les patients stables aux plus faibles doses doivent être surveillés tous les 2 mois.

 

Le traitement par Siklos doit être arrêté en cas d'effet myélosuppressif marqué. Une neutropénie est généralement la première et la plus fréquente de ces manifestations hématologiques. Une thrombopénie et une anémie sont moins fréquentes et sont rarement observées en l'absence de neutropénie antérieure. La récupération de la myélosuppression est habituellement rapide en cas d'interruption du traitement. Le traitement par Siklos peut ensuite être réintroduit à une dose plus faible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Aucune donnée n'étant disponible, Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

 

Chez les patients présentant des ulcères de jambe, Siklos doit être utilisé avec prudence. Les ulcères de jambe sont une complication fréquente de la drépanocytose, mais ont également été rapportés chez les patients traités par hydroxycarbamide. Des vascularites cutanées toxiques, y compris ulcérations et gangrène d'origine vascularitique, sont apparues chez des patients atteints d'affections myéloprolifératives au cours de leur traitement par hydroxycarbamide. Ces vascularites toxiques ont été rapportées le plus souvent chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par interféron dans le passé ou actuellement traités par ce médicament. Comme des conséquences cliniques potentiellement sévères des ulcères ayant pour origine une vascularite cutanée ont été rapportées chez les patients atteints d'une affection myéloproliférative, le traitement par hydroxycarbamide doit être arrêté et/ou sa dose réduite si des ulcères secondaires à une vascularite cutanée se développent. Dans de rares cas, les ulcères sont dus à une vascularite leucocytoclastique.

 

Un suivi continu de la croissance des enfants traités est recommandé.

 

L'hydroxycarbamide entraîne une macrocytose, qui peut masquer le développement fortuit d'un déficit en acide folique et en vitamine B12. Une administration prophylactique d'acide folique est recommandée.

 

Les patients et/ou les parents ou la personne légalement responsable doivent être capables de suivre les instructions relatives à l'administration de ce médicament, à la surveillance et aux soins.

 

L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de systèmes testés. L'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour les différentes espèces. Une leucémie secondaire a été rapportée chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme pour des affections myéloprolifératives. On ignore si cet effet leucémogène est secondaire à l'hydroxycarbamide ou associé à la maladie du patient. Un cancer de la peau a également été rapporté chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants: Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'il est déconseillé d'être enceinte pendant le traitement par hydroxycarbamide et qu'il faut prévenir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.

L'utilisation d'une contraception efficace est fortement recommandée.

Les patients traités par hydroxycarbamide souhaitant avoir un enfant doivent, dans la mesure du possible, arrêter le traitement 3 à 6 mois avant la grossesse. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque du traitement par hydroxycarbamide par rapport au passage à un programme de transfusions sanguines.

 

Grossesse

Dans une analyse rétrospective portant sur une cohorte de 123 patients adultes traités par hydroxycarbamide, vingt-trois grossesses ont été rapportées chez 15 femmes traitées par hydroxycarbamide et chez les partenaires de 3 hommes traités par hydroxycarbamide. La plupart (61 %) avaient des résultats normaux par rapport au terme de la grossesse et une naissance normale. Dans les autres cas où l'évolution était connue, la grossesse avait été interrompue soit dans le cadre d'une IVG soit sur avis médical. L'utilisation de l' hydroxycarbamide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet délétère de l'hydroxycarbamide sur la grossesse ou pour le foetus/nouveau-né.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les patientes traitées par hydroxycarbamide doivent être informées des risques théoriques pour le foetus.

En raison du nombre limité d'informations disponibles, en cas d'exposition à l'hydroxycarbamide d'une femme enceinte traitée, ou d'une femme enceinte dont le partenaire est traité par hydroxycarbamide, il convient d'envisager un suivi minutieux incluant des examens cliniques, biologiques et échographiques appropriés.

 

Allaitement

L'hydroxycarbamide est excrété dans le lait humain. En raison du risque de réactions indésirables sévères pour le nourrisson, l'allaitement doit être arrêté pendant la prise de Siklos.

 

Fécondité

La fertilité des hommes peut être affectée pendant le traitement

De rares cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été observés chez l'homme même si ces anomalies peuvent être également liées à la maladie sous-jacente. Une altération de la fertilité a été observée chez les rats males (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction particulière n'a été réalisée avec l'hydroxycarbamide.

 

Une hépatotoxicité et une pancréatite potentiellement fatales ainsi qu'une neuropathie périphérique sévère ont été rapportées chez des patients infectés par le virus VIH ayant reçu de l'hydroxycarbamide en association avec des antirétroviraux, en particulier la didanosine associée à la stavudine. Les patients traités par hydroxycarbamide en association avec la didanosine, la stavudine et de l'indinavir ont présenté une diminution médiane des cellules CD4 d'environ 100/mm³.

 

L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec d'autres médicaments myélosuppresseurs ou une radiothérapie peut majorer la dépression médullaire, les troubles gastro-intestinaux ou une mucite. Un érythème secondaire à une radiothérapie peut être aggravé par l'hydroxycarbamide.

 

L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus vaccinal et/ou augmenter la réaction indésirable au virus vaccinal car les mécanismes de défense normaux peuvent être supprimés par le traitement par hydroxycarbamide. Une vaccination avec un vaccin vivant chez un patient traité par hydroxycarbamide peut entraîner des infections sévères. En général, la réponse vaccinale du patient en terme d'anticorps développés peut être diminuée. Le traitement par Siklos et l'immunisation concomitante aux vaccins à virus vivant ne doivent être réalisés que si les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques potentiels.

 

Effets indésirables

La tolérance de l'hydroxycarbamide a été évaluée lors d'études rétrospectives à partir d'une cohorte de 123 adultes durant 13 ans et d'une cohorte de 352 adolescents et enfants âgés de plus de 2 ans avec un suivi allant jusqu'à 12 ans.

 

La réaction indésirable la plus fréquente est une myélosuppression s'accompagnant d'une neutropénie comme manifestation la plus courante. La myélosuppression est un effet toxique dose-limitant de l'hydroxycarbamide. Lorsque la dose maximale tolérée n'est pas atteinte, une myélotoxicité transitoire apparaît chez moins de 10 % des patients, alors qu'à la dose maximale tolérée, plus de 50 % des patients peuvent présenter une myélosuppression réversible. Ces réactions indésirables attendues sont basées sur la pharmacologie de l'hydroxycarbamide. Un ajustement posologique progressif peut permettre de diminuer ces effets (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous en fonction du système organique atteint et de la fréquence absolue. Les fréquences sont définies en termes de très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :
Fréquence indéterminée :	Infection à Parvovirus B19
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :
Fréquence indéterminée :	Leucémie et cancers de la peau chez les patients âgés
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	Myélosuppression 1 y compris neutropénie (< 2,0 x 109/l), réticulopénie (< 80 x 109/l), macrocytose2
Fréquent :	Thrombopénie (< 80 x 109/l), anémie (hémoglobine < 4,5 g/dl)3
Affections du système nerveux :
Fréquent :	Céphalées
Peu fréquent :	Vertiges
Affections vasculaires :
Fréquence indéterminée :	Hémorragies
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent :	Nausées
Fréquence indéterminée :	Troubles gastro-intestinaux, vomissements, ulcère gastro-intestinal, hypomagnésémie sévère
Affections hépatobiliaires :
Rare :	Elévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :	Réactions cutanées (par exemple pigmentation buccale, unguéale et cutanée) et mucite buccale.
Peu fréquent :	Erythème, mélanonychie, alopécie
Rare :	Ulcères de jambe
Fréquence	Sécheresse cutanée
indéterminée :
Affections des organes de reproduction et du sein :
Très rare :	Azoospermie, oligospermie4
Fréquence	Aménorrhée
indéterminée :
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquence	Fièvre
indéterminée :
Investigations :
Fréquence	Prise de poids5
indéterminée :

¹ Une normalisation hématologique apparaît habituellement dans les deux semaines qui suivent l'arrêt de l'hydroxycarbamide.

² La macrocytose provoquée par l'hydroxycarbamide ne dépend pas de la vitamine B₁₂ ou de l'acide folique.

³ Principalement due à une infection par parvovirus ou à une séquestration splénique.

⁴ L'oligospermie et l'azoospermie sont en général réversibles, mais doivent être prises en compte en cas de désir de paternité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Ces affections sont également associées à la maladie sous-jacente.

⁵ Qui peuvent être un effet de l'amélioration de l'état général.

 

Les données cliniques obtenues chez les patients atteints de drépanocytose n'ont pas révélé de réactions indésirables de l'hydroxycarbamide sur les fonctions hépatique et rénale.

 

Surdosage

Une toxicité aiguë muco-cutanée a été rapportée chez les patients traités par hydroxycarbamide à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique. Des douleurs, un érythème violacé, un oedème des paumes et des plantes de pied suivi d'une desquamation des mains et des pieds, une hyperpigmentation généralisée sévère de la peau et une stomatite ont été observés.

 

Chez les patients atteints de drépanocytose, une neutropénie a été rapportée dans des cas isolés de surdosage en hydroxycarbamide (1,43 fois et 8,57 fois la dose maximale recommandée de 35 mg/kg/jour). Il est recommandé de surveiller les numérations sanguines pendant plusieurs semaines après le surdosage car la récupération peut être retardée.

 

Le traitement du surdosage repose sur un lavage de l'estomac suivi d'un traitement symptomatique et d'un contrôle de la fonction médullaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent néanmoins être informés que des vertiges ont été rapportés dans la littérature, même si ce n'est que dans des cas peu fréquents. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines s'ils ressentent des vertiges lorsqu'ils prennent Siklos.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Autres antinéoplasiques, code ATC : L01XX05.

 

Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 66 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25 à 33 % sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du thorax. Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant une durée allant jusqu'à 8 ans.

Le mécanisme d'action spécifique de l'hydroxycarbamide n'est pas parfaitement compris. Un des mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine foetale (HbF) chez les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine foetale (HbF) interfère avec la polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale.

Il a récemment été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation d'oxyde nitrique. Ceci suggère que l'oxyde nitrique stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la drépanocytose, on compte la diminution des neutrophiles, l'augmentation de la teneur en eau des hématies, l'augmentation de la déformabilité des drépanocytes et l'altération de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium.

 

En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines.

 

Comparativement à la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles, représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

30 mois.

Les fractions de comprimés de Siklos 1000 mg non utilisées doivent être replacées dans le flacon et utilisées dans les 3 mois qui suivent le fractionnement.

 

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour la conservation des comprimés cassés non utilisés, voir la rubrique Durée de conservation.

Siklos est un médicament qui doit être manipulé avec prudence. Les personnes ne prenant pas Siklos et en particulier les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec l'hydroxycarbamide.

 

Si la dose prescrite nécessite de couper le comprimé en deux ou en quatre, ceci doit se faire à l'écart de tout aliment. La poudre éventuellement libérée par la rupture du comprimé doit être essuyée à l'aide d'un chiffon humide jetable qui sera jeté. Toute personne qui manipule Siklos doit se laver les mains avant et après avoir été en contact avec les comprimés.

 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) de 30 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène avec dessicant. Présentation : 30 comprimés pelliculés