Revolade 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 14

Revolade est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (14) à base de Eltrombopag (50 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 11/03/2010 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 948,99€.

 

À propos

Principes actifs

• Eltrombopag

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Magnésium stéarate (E572)
• Mannitol (E421)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Povidone (E1201)
• Glycolate d'amidon sodique
• Pelliculage du comprimé :
• Hypromellose (E464)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Macrogol 400
• Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • antihémorragiques

    • vitamine k et autres hémostatiques

      • autres hémostatiques systémiques

        • eltrombopag

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 11/03/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Purpura thrombopénique idiopathique
• Thrombopénie au cours d'une infection par le VHC
• Aplasie médullaire acquise sévère

Indications thérapeutiques

Revolade est indiqué chez le patient âgé de 1 an et plus présentant un purpura thrombopénique autoimmun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l'hépatite C et de ses complications.

Posologie

Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.

La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l'eltrombopag que la forme comprimé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.

Thrombopénie auto-immune (idiopathique) chronique

La dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥ 50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais, Coréens ou Thaïlandais), eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.

Surveillance et adaptation posologique

Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥ 50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.

L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (≥ 50 000/µl pendant au moins 4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement.

Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant un PTI

Taux de plaquettes	Adaptation de la dose ou réponse
≤ 50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement	Augmenter la dose journalière par palier de 25mg jusqu'à un maximum de 75mg/jour*.
De ≥ 50 000/µl à ≤ 150 000/µl	Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement concomitant pour le PTI afin de maintenir un taux plaquettaire permettant d'éviter ou réduire les saignements.
De > 150 000/µl à ≤ 250 000/µl	Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie♦.
> 250 000/µl	Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine.
	Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤ 100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg.

*      - Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour.

♦     - Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé d'administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours.

Eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement du PTI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour le PTI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag.

Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.

Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une augmentation, est de 25 mg une fois par jour.

Arrêt du traitement

Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après quatre semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.

Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l'intérêt de la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chronique

Lors de l'administration d'eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de référence pour obtenir l'ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.

Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la première semaine après l'initiation du traitement par eltrombopag.

L'objectif du traitement par eltrombopag est d'obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique clinique. Pendant le traitement antiviral, l'objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement autour de 50 000 - 75 000/µl. Les taux plaquettaires > 75 000/µl doivent être évités. La dose la plus faible d'eltrombopag nécessaire à l'obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.

Schéma posologique à l'initiation du traitement

Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires de l'Asie de l'Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Surveillance et adaptation posologique

La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2).

Pendant le traitement antiviral, les doses d'eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable, normalement autour de 50 000 - 75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur cible. Il est recommandé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.

La dose journalière d'eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.

Tableau 2 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC pendant le traitement antiviral

Taux de plaquettes	Adaptation de la dose ou réponse
< 50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement	Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un maximum de 100 mg/jour.
De ≥ 50 000/µl à ≤ 100 000/µl	Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'éviter des diminutions de dose du peginterféron
De > 100 000/µl à ≤ 150 000/µl	Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie♦.
> 150 000/µl	Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine.
	Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤ 100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*.

*         - Pour les patients recevant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.

♦        - Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.

 

Arrêt du traitement

Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes requis pour initier le traitement antiviral n'est pas obtenu, eltrombopag doit être arrêté.

Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag.

Aplasie médullaire sévère

 

Posologie initiale

Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires de l'Asie de l'Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement ne doit pas être initié lorsque les patients présentent des anomalies cytogénétiques du chromosome 7.

Surveillance et adaptation posologique

La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu'à 150 mg, et peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible ≥ 50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg. La dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.

Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère

Taux de plaquettes	Adaptation de la dose ou réponse
< 50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement	Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu'à un maximum de 150 mg/jour. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, augmenter la dose à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg.
De ≥ 50 000/µl à ≤ 150 000/µl	Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir le taux plaquettaire
De > 150 000/µl à ≤ 250 000/µl	Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre 2 semaines avant d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
> 250 000/µl	Arrêter eltrombopag ; pendant au moins une semaine. Une fois le taux de plaquettes ≤ 100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 50 mg.

 

Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes, érythrocytes, et plaquettes)

Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n'ont plus besoin de transfusion, pendant une durée d'au moins 8 semaines : la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50%.

Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l'eltrombopag doit alors être interrompu et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute < 30 000/µl, le taux d'hémoglobine est < 9 g/dL ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est < 0,5 x 10⁹/L, eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.

Arrêt du traitement

Si aucune réponse hématologique n'a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Des réponses excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag (voir rubrique Effets indésirables).

Populations particulières

 

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un PTI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant un PTI et ayant une insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d'un traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤ 6). Les patients atteints d'une infection chronique par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Après l'initiation d'eltrombopag chez les patients ayant une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thrombo-emboliques, chez les patients thrombopéniques ayant une maladie hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Sujets âgés

Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant un PTI âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant un PTI âgés de plus de 85 ans. Les études cliniques réalisées avec eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les sujets âgés de 65 ans et plus et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les sujets âgés et les patients plus jeunes, bien qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains sujets plus âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients originaires de l'Asie de l'Est

Pour les patients originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais, Coréens ou Thaïlandais) y compris ceux ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standards.

Population pédiatrique

Revolade n'est pas recommandé chez les enfants de moins d'un an ayant un PTI chronique en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes. La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé marron, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé "GS UFU" et "50" sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thrombo-emboliques potentiellement d'issue fatale, chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas d'albumine ≤ 35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal (« MELD »)

« Model for End Stage Liver Disease ≥ 10, lorsqu'ils sont traités par eltrombopag en association avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤ 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hépatite C avancée et uniquement lorsque les risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.

 

Association avec des agents antiviraux à action directe

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C.

Risque d'hépatotoxicité

L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique. Dans les études cliniques contrôlées dans le PTI chronique avec eltrombopag, des augmentations des taux d'alanine aminotransférases (ALAT), d'aspartate aminotransférases (ASAT) et de bilirubine sériques ont été observées (voir rubrique Effets indésirables).

Ces augmentations étaient pour la plupart de caractère modéré (Grade 1-2), réversible, et n'étaient accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans le PTI chronique de l'adulte, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ayant un PTI chronique, un taux d'ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) a été rapporté chez 4,7% et 0% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.

Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d'ALAT ou ASAT ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportés chez 34% et 38% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN a été rapporté chez 76% et 50% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.

Les taux sériques d'ALAT, ASAT et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. Eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. Eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (≥ 3 x LSN chez les patients avec une fonction hépatique normale ou ≥ 3 fois le niveau initial chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :

•            progressifs, ou

•            persistants pendant ≥ 4 semaines, ou

•            associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou

•     accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique.

Eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant un PTI et les patients présentant une aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d'initiation d'eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)

Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou avec un score MELD ≥ 10 à l'initiation doivent être surveillés.

Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) par rapport au bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou avec un score MELD ≥ 10 à l'initiation, il y avait un risque trois fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤ 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe.

Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. Eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique.

Complications thrombotiques/thrombo-emboliques

Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 sujets (4%) traités par eltrombopag et 6 des 484 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté des événements thrombo-emboliques (ETE). Les complications thrombotiques/thrombo-emboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus < 1% pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥ 10 avaient un risque deux fois plus élevé d'ETE que ceux avec des taux plus élevés d'albumine, les patients âgés de ≥ 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d'ETE.

Le risque d'ETE s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant deux semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4%) ayant une MHC et recevant eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes > 200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag. Eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.

Dans les études cliniques réalisées avec eltrombopag dans le PTI, des événements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. Eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thrombo-embolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d' immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'événements thrombo-emboliques (ETE) quelle qu'en soit l'étiologie.

Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un PTI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag

Chez les patients ayant un PTI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag.

Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et d'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme de saignement gastro-intestinal.

Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse

Eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.

Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.

Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants

Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque de stimulation de la progression d'hémopathies malignes existantes tels que les syndromes myélodysplasiques (SMD).

Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.

Le diagnostic du PTI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.

L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag n'ont pas été établies dans le cadre d'une utilisation dans d'autres situations de thrombopénie, incluant les thrombopénies induites par la chimiothérapie et les SMD. Eltrombopag ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou à toute autre cause de thrombopénie autres que les indications autorisées.

Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS

Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients, l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec eltrombopag n'a pas été démontrée. Dans l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS traités avec eltrombopag, l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 19% des patients [8/43 (parmi lesquels 5 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.

Dans les essais cliniques avec eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4% des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l'initiation du traitement par eltrombopag.

Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l'initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée.

Troubles oculaires

Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec eltrombopag chez le rongeur (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) au moment de l'initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8% des patients du groupe eltrombopag et 5% des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la ribavirine et eltrombopag (2% dans le groupe eltrombopag et 2% dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous- rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière ophtalmique des patients.

Prolongation du QT/QT_c

Une étude sur le QT_c chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. La prolongation de l'intervalle QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant un PTI et chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de prolongation du QTc n'est pas connue.

Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag

En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions relatives au PTI s'appliquent également à la population pédiatrique.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez l'animal ont montré qu'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être

prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/ s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l'exposition humaine. Cependant un risque chez l'Homme ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'eltrombopag sur les autres médicaments

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Des études in vitro ont démontré qu'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur. Des études in vitro ont également démontré qu'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de103% (intervalle de confiance [IC] 90 % : 82% - 126%), ainsi qu'une augmentation de l'ASC0-

∞ de 55% (IC 90% : 42% - 69%). Des interactions sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP

La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats du cytochrome P450

Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des substrats du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de la co-administration d'eltrombopag avec le télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.

La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié l'ASC(0-_Ƭ) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20% et diminué la Cmin de 32%. La pertinence clinique de la diminution de la Cmin n'a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.

Effets d'autres médicaments sur eltrombopag

Ciclosporine

Des études in vitro ont montré que l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Une diminution de l'exposition à l'eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec 200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'ajustement de la dose d'eltrombopag est permis au cours du traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le taux plaquettaire doit être surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction du taux plaquettaire.

Cations polyvalents (chélation)

Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC0-∞ plasmatique d'eltrombopag de 70% (IC 90% : 64% - 76%) et une diminution de la Cmax de 70% (IC 90% : 62% - 76%). Eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Interaction avec la nourriture

L'administration d'eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière significative l'ASC0-∞ et la Cmax plasmatiques d'eltrombopag. En revanche, l'administration d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium

[< 50 mg de calcium] n'a pas altéré, de manière cliniquement significative, l'exposition plasmatique en eltrombopag (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Lopinavir/ritonavir

La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut entraîner une diminution de la concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co-administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de LPV/RTV deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC0-∞ plasmatique d'eltrombopag de 17% (IC 90 % : 6,6% - 26,6%). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de LPV/RTV devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.

Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8

Eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas susceptibles d'affecter significativement les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, alors que les les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.

Inhibiteurs de protéase du VHC

Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d'interactions médicamenteuses montrent que la co- administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d'eltrombopag n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.

Médicaments utilisés dans le traitement du PTI

Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement du PTI en association avec eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans 4 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, 530 patients adultes ayant un PTI chronique ont été traités par eltrombopag. La durée moyenne d'exposition à eltrombopag était de 260 jours. Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, insomnie, toux, nausées, diarrhée, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème périphérique.

Dans 2 études cliniques contrôlées, 171 patients pédiatriques ayant un PTI chronique ont été traités par eltrombopag. La durée moyenne d'exposition était de 171 jours. Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant un PTI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3% et supérieur au placebo) étaient : infection des voies respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, diarrhée, pyrexie, rhinite, douleur abdominale, douleur oropharyngée, douleur dentaire, éruption cutanée, élévation des ASAT et rhinorrhée.

Dans 2 études cliniques contrôlées, 955 patients thrombopéniques ayant une infection par VHC étaient traités par eltrombopag. La durée moyenne d'exposition était de 183 jours. Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et évènements thrombotiques/thrombo- emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, insomnie, toux, nausées, diarrhée, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème périphérique.

Dans l'aplasie médullaire sévère, la sécurité d'eltrombopag a été évaluée dans une étude, en ouvert, comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 12 patients (28%) ont été traités pendant > 6 mois et 9 patients (21%) ont été traités pendant > 1 an. Les effets indésirables graves les plus importants

étaient neutropénie fébrile et sepsis/infection. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez

au moins 10% des patients ont inclus : céphalées, sensations vertigineuses, insomnie, toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases, ecchymose, arthralgie, spasme musculaire, douleur dans les extrémités, fatigue, neutropénie fébrile et pyrexie.

Résumé des effets indésirables

Les événements indésirables des études dans le PTI de l'adulte (N = 550), dans le PTI de l'enfant (N = 107), dans le VHC (N = 955), dans l'AMS (N = 43) et dans les notifications post- commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA.

Très fréquent                  (≥ 1/10)

Fréquent                        (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent                   (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare                               (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare                         (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée   (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

 

Population des études dans le PTI

Infections et infestations

Très fréquent        Rhinopharyngite ♦, infection des voies respiratoires hautes ♦

Fréquent              Rhinite ♦

Peu fréquent        Pharyngite, infection urinaire, grippe, herpès oral, pneumonie, sinusite, angine, infections des voies respiratoires, gingivite, infection cutanée

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Peu fréquent        Cancer rectosigmoïdien

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent        Anémie, anisocytose, hyperéosinophilie, anémie hémolytique, hyperleucocytose, myélocytose, thrombopénie, augmentation de l'hémoglobine, augmentation du nombre de neutrophiles immatures non segmentés, diminution de l'hémoglobine, présence de myélocytes, augmentation du taux de plaquettes, diminution du nombre de globules blancs

Affections du système immunitaire

Peu fréquent       Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent       Anorexie, hypokaliémie, diminution de l'appétit, goutte, hypocalcémie, augmentation de l'uricémie

Affections psychiatriques

Peu fréquent       Troubles du sommeil, dépression, apathie, troubles de l'humeur, pleurs

Affections du système nerveux

Fréquent            Paresthésie

Peu fréquent      Hypoesthésie, somnolence, migraine, tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie, migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique, algies vasculaires

Affections oculaires

Fréquent            Sécheresse oculaire

Peu fréquent      Vision floue, opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale, douleur oculaire, augmentation lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, diminution de l'acuité visuelle, troubles de la vision, examens de l'acuité visuelle anormaux, blépharite et kératoconjonctivite sèche

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent      Douleur auriculaire, vertige

Affections cardiaques

Peu fréquent      Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

Affections vasculaires

Peu fréquent      Thrombose veineuse profonde, embolie, bouffées de chaleur, thrombophlébite superficielle, rougeur, hématomes

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent            Toux ♦, douleur oropharyngée♦, rhinorrhée ♦

Peu fréquent      Embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, inconfort nasal, vésicules oropharyngées, douleur oropharyngée, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil

Affections gastro-intestinales

Fréquent           Nausées, diarrhées*, ulcération buccale, douleur dentaire♦

* Très fréquent dans le PTI de l'enfant

Peu fréquent      Sécheresse buccale, vomissements, douleur abdominale, glossodynie, hémorragies buccales, inconfort abdominal, selles décolorées, flatulence, intoxication alimentaire, selles fréquentes, hématémèse, inconfort oral

Affections hépatobiliaires

Fréquent            Augmentation des alanine aminotransférases*, augmentation des aspartate aminotransférases*, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale

Peu fréquent      Cholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique d'origine médicamenteuse

*Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent            Eruption cutanée, alopécie

Peu fréquent      Hyperhidrose, prurit généralisé, urticaire, dermatose, pétéchie, sueur froide, érythème, mélanose, troubles de la pigmentation, altération de la couleur de la peau, exfoliation cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent           Myalgie, spasme musculaire, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse, douleur au niveau du dos

Peu fréquent     Faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent     Insuffisance rénale, leucocyturie, néphrite lupique, nycturie, protéinurie, augmentation de l'urémie, augmentation de la créatininémie, augmentation du ratio protéine/créatinine dans l'urine

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent           Ménorragie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Pyrexie ♦

Peu fréquent      Douleur thoracique, sensation de chaleur, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction, asthénie, sensation d'énervement, inflammation des plaies, malaise, pyrexie, sensation de corps étranger

Investigations

Peu fréquent      Augmentation de l'albuminémie, augmentation des phosphatases alcalines sériques, augmentation des protéines totales, diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Peu fréquent      Erythème solaire

• ^♦Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).

   

  Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine)

  
  

  Infections et infestations

  
  

  Fréquent      Infection urinaire, infection des voies respiratoires hautes, bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès oral, gastro-entérite, pharyngite

  
  

  Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

  
  

  Fréquent      Néoplasme hépatique malin

•  

  Affections hématologiques et du système lymphatique

  
  

  Très fréquent       Anémie

  Fréquent             Lymphopénie, anémie hémolytique

  
  

  Troubles du métabolisme et de la nutrition

  
  

  Très fréquent      Diminution de l'appétit

  Fréquent             Hyperglycémie, perte anormale de poids

  
  

  Affections psychiatriques

  
  

  Très fréquent      Insomnie

  Fréquent            Dépression, anxiété, troubles du sommeil, confusion, agitation

• 
  

  Affections du système nerveux

  
  

  Très fréquent     Céphalées

  Fréquent           Sensations vertigineuses, troubles de l'attention, dysgueusie, encéphalopathie hépatique, léthargie, altération de la mémoire, paresthésie

  
  

  Affections oculaires

  
  

  Fréquent           Cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère oculaire, hémorragie rétinienne

  
  

  Affections de l'oreille et du labyrinthe

  
  

  Fréquent           Vertige

  
  

  Affections cardiaques

  
  

  Fréquent            Palpitations

  
  

  Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

  
  

  Très fréquent      Toux

  Fréquent             Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d'effort, toux productive

  
  

  Affections gastro-intestinales

  
  

  Très fréquent       Nausées, diarrhée

  Fréquent             Vomissements, ascites, douleur abdominale, douleur abdominale haute, dyspepsie, sécheresse buccale, constipation, distension abdominale, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro- œsophagien, hémorroïdes, inconfort abdominal, gastrite, varices œsophagiennes, stomatite aphteuse, hémorragies des varices œsophagiennes.

  
  

  Affections hépatobiliaires

  
  

  Fréquent            Hyperbilirubinémie, ictère, thrombose veineuse portale, défaillance hépatique, lésion hépatique d'origine médicamenteuse

•  

  Affections de la peau et du tissu sous-cutané

  
  

  Très fréquent      Prurit, alopécie

  Fréquent            Eruption cutanée, sécheresse cutanée, eczéma, éruption cutanée prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, sueurs nocturnes, lésions cutanées

  Fréquence indéterminée        Altération de la couleur de la peau, hyperpigmentation cutanée

  
  

  Affections musculo-squelettiques et systémiques

  
  

  Très fréquent       Myalgie

  Fréquent              Arthralgie, spasmes musculaires, douleur au niveau du dos, douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse

  
  

  Affections du rein et des voies urinaires

  
  

  Peu fréquent        Dysurie

  
  

  Troubles généraux et anomalies au site d'administration

  
  

  Très fréquent       Pyrexie, fatigue, syndrome pseudo-grippal, asthénie, frissons, œdème périphérique

• Fréquent              Irritabilité, douleur, malaise, réaction au site d'injection, douleur thoracique non cardiaque, œdème, éruption au site d'injection, gêne au niveau thoracique, prurit au site d'injection

  
  

  Investigations

  
  

  Fréquent              Augmentation de la bilirubinémie, perte de poids, diminution du nombre de globules blancs, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation de l'INR (« International Normalised Ratio »), temps de céphaline activée prolongé, augmentation du glucose dans le sang, diminution de l'albuminémie, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

   

  Population des études dans l'AMS

  
  

  Affections hématologiques et du système lymphatique

  
  

  Fréquent             Neutropénie, infarctus splénique

  
  

  Troubles du métabolisme et de la nutrition

  
  

  Fréquent             Surcharge en fer, diminution de l'appétit, hypoglycémie, augmentation de l'appétit

  
  

  Affections psychiatriques

  
  

  Très fréquent       Insomnie

  
  

  Fréquent             Anxiété, dépression

  
  

  Affections du système nerveux

  
  

  Très fréquent       Céphalées, sensations vertigineuses

  
  

  Fréquent              Syncope

  
  

  Affections oculaires

  
  

  Fréquent               Sécheresse oculaire, prurit oculaire, cataracte, ictère oculaire, vision floue, troubles de la vision, corps flottants vitréens

•  

  Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

  
  

  Très fréquent         Toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée

  
  

  Fréquent                Epistaxis

  
  

  Affections gastro-intestinales

  
  

  Très fréquent          Douleur abdominale, diarrhée, nausées

  
  

  Fréquent                 Saignement gingival, vésicule sur la muqueuse buccale, douleur buccale, vomissements, gêne abdominale, douleur abdominale, constipation, distension abdominale, dysphagie, selles décolorées, gonflement de la langue, troubles de la motilité gastro-intestinale, flatulence

  
  

  Affections hépatobiliaires

  
  

  Très fréquent          Augmentation des transaminases

  
  

  Fréquent                Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie), ictère

  
  

  Fréquence indéterminée          Lésion hépatique d'origine médicamenteuse*

  
  

  *Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été rapportés chez des patients ayant un PTI et chez des patients infectés par le VHC

  
  

  Affections de la peau et du tissu sous-cutané

  
  

  Très fréquent           Ecchymoses

  
  

  Fréquent                 Pétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésions cutanées, éruption maculeuse

• Fréquence indéterminée      Altération de la couleur de la peau, hyperpigmentation cutanée

• Affections musculo-squelettiques et systémiques

  Très fréquent           Arthralgie, spasmes musculaires, douleurs des extrémités

• Fréquent                 Douleur dorsale, myalgie, douleur osseuse

• Affections du rein et des voies urinaires

   

• Fréquent                 Chromaturie

  
  

  Troubles généraux et anomalies au site d'administration

  
  

  Très fréquent           Fatigue, neutropénie fébrile, pyrexie

  
  

  Fréquent                 Asthénie, œdème périphérique, frissons, malaise

  
  

  Investigations

  
  

  Fréquent                Augmentation des CPK (créatine phosphokinase)

•  

•  

  Description de certains effets indésirables

  
  

  Evénements thrombotiques/thrombo-emboliques (ETE)

  
  

  Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes ayant un PTI chronique recevant eltrombopag (n=446), 17 sujets ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus (par ordre décroissant d'incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires (n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après 2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 143 patients adultes (4%) ayant une maladie hépatique chronique et recevant eltrombopag ont présenté 7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté 3 ETE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes > 200 000/µl.

  
  

  Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à l'exception d'un taux de plaquettes ≥ 200 000/µl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 sujets (1 %) du groupe placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus < 1% pour le placebo) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥ 10 avaient un risque deux fois plus élevé d'ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d'albumine ; les patients âgés de ≥ 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes.

  
  

  Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)

  
  

  Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score « MELD » ≥ 10 à l'initiation, il y avait un risque trois fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Thrombopénie après arrêt du traitement

  
  

  Dans les 3 études cliniques contrôlées dans le PTI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées respectivement dans 8% et 8% des groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

  
  

  Au cours du programme clinique, aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant un PTI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  Anomalies cytogénétiques

  
  

  Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, les anomalies cytogénétiques ont été évaluées sur les aspirations de moelle osseuse réalisées chez les patients. Huit patients (19%) ont présenté des nouvelles anomalies cytogénétiques, parmi lesquels 5 patients présentaient des modifications du chromosome 7. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), des anomalies cytogénétiques ont été détectées respectivement chez 4/28 sujets (14 %) et chez 4/62 sujets (6%).

  
  

  Hémopathies malignes

  
  

  Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois patients (7%) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 sujets (4%) et 1/62 sujets (2%) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une LAM, dans chaque étude.

  
  

  Déclaration des effets indésirables suspectés

  
  

   

  La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  
  

 

Surdosage

En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thrombo-emboliques. En cas de surdosage, l'administration par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater eltrombopag et d'en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d'administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un sujet ayant ingéré 5 000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2ème et le 18ème jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.

Eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter l'élimination d'eltrombopag.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eltrombopag a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag, incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques,

Code ATC : B02BX 05

Mécanisme d'action

La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. Eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

Efficacité et sécurité cliniques

Etudes dans la thrombopénie auto-immune (idiopathique) (PTI) chronique

Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour un PTI chronique. Au total, eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à 277 patients présentant un PTI et pendant au moins 1 an à 202 patients.

Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo

RAISE : 197 patients présentant un PTI ont été randomisés 2:1, eltrombopag (n=135) et placebo (n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de médicaments pour le PTI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d'eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes. Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28% des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤ 25 mg et 29 à 53% ont reçu 75 mg.

De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour le PTI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs du PTI et 36% ont eu auparavant une splénectomie.

Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/µl pour les deux groupes de traitement. Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires dans le groupe placebo étaient restés < 30 000/µl tout au long de l'étude.

Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/µl, a été atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p < 0,001. Après 6 semaines de traitement, 54% des patients traités par eltrombopag et 13% des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse.

Tout au long de l'étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52% des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16% des patients dans le groupe placebo.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE

	Eltrombopag N=135	Placebo N=62
Principaux critères secondaires d'évaluation
Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires ≥ 50 000 - 400 000 µl, Moyenne (SD)	11,3 (9,46)	2,4 (5,95)
Patients avec ≥ 75% des évaluations dans les valeurs cibles (de 50 000 à 400 000/µl), n (%) Valeur du p a	51 (38)	4 (7)
	< 0,001
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 1-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%) Valeur du p a	106 (79)	56 (93)
	0,012
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 2-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)	44 (33)	32 (53)
Valeur du p a	0,002
Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%) Valeur du p a	24 (18)	25 (40)
	0,001
Patients recevant un traitement pour le PTI à l'inclusion (n)	63	31
Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements du PTI au moment de l'inclusion, n (%)b Valeur du p a	37 (59)	10 (32)
	0,016

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation

b 21 des 63 (33%) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour le PTI à l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour le PTI.

A l'inclusion, plus de 70% des patients présentant un PTI dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20% ont rapporté un saignement cliniquement significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite par rapport à l'inclusion d'approximativement 50% du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois.

TRA100773B : Le critère principal d'efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les patients présentant un PTI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes ≥ 50 000/µl à Jour 43 à partir d'un niveau initial < 30 000/µl ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un taux plaquettaire ≥ 200 000/µl ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients ayant un PTI chronique préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2 : 1 eltrombopag (n=76) et placebo (n=38).

Tableau 5 : Résultats d'efficacité de TRA100773B

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Critère principal d'évaluation
Eligible pour une analyse de l'efficacité, n	73	37
Patients avec un taux de plaquettes ≥ 50 000/µl après 42 jours de traitement (comparé au taux initial < 30 000/µl), n (%) Valeur du p a	43 (59)	6 (16)
	< 0,001
Critère secondaire d'évaluation
Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43, n	51	30
Saignements (Grades OMS 1-4) n (%) Valeur du p a	20 (39)	18 (60)
	0,029

a - Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation

Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour le PTI, du statut vis-à- vis de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) à la randomisation.

Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant un PTI avec un taux initial de plaquettes ≤ 15 000/µl, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible (> 50 000/µl), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43% de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l'étude RAISE, 42% des patients ayant un taux initial de plaquettes < 15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.

Une étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de cycles multiples.

Eltrombopag a été administré à 302 patients présentant un PTI dans l'étude d'extension en ouvert EXTEND (TRA105325), 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années, 107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années. Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/µl avant l'administration d'eltrombopag. Les taux médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l'étude ont été respectivement 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl,119 000/µl et 76 000/µl.

Les études cliniques comparant l'eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la splénectomie) n'ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l'eltrombopag doit être prise en compte avant de démarrer le traitement.

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les sujets pédiatriques ont été évaluées dans deux études.

TRA115450 (PETIT2 ) : Le critère principal d'évaluation était une réponse maintenue, définie comme étant la proportion de sujets recevant de l'eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un taux plaquettaire ≥ 50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l'absence de traitement de secours), entre les semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les sujets avaient été diagnostiqués comme ayant un PTI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour le PTI ou avaient arrêté leurs autres traitements pour le PTI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire < 30 000/µl. Quatre-vingt-douze sujets ont été randomisés par stratification en trois cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction des taux plaquettaires individuels.

Globalement, une proportion significativement supérieure de sujets sous eltrombopag (40%) ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux sujets sous placebo (3%) (Odds Ratio: 18,0 [IC 95% : 2,3 ; 140,9] p < 0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d'âge (Tableau 6).

Tableau 6 : Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d'âge chez les sujets pédiatriques ayant un PTI chronique

	Eltrombopag n/N (%) [IC 95%]	Placebo n/N (%) [IC 95%]
Cohorte 1 (12 à 17 ans) Cohorte 2 (6 à 11 ans) Cohorte 3 (1 à 5 ans)	9/23 (39%) [20% ; 61%] 11/26 (42 %) [23% ; 63%] 5/14 (36%) [13% ; 65%]	1/10 (10%) [0% ; 45%] 0/13 (0%) [NA] 0/6 (0%) [NA]

Statistiquement moins de sujets sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée par rapport aux sujets sous placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

À l'inclusion, 71% des sujets dans le groupe eltrombopag et 69% dans le groupe placebo ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de sujets sous eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l'inclusion (36%). Par comparaison, à la Semaine 12, 55% de sujets sous placebo rapportaient un saignement.

Les sujets étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement du PTI à l'inclusion seulement pendant la phase en ouvert de l'étude et 53% (8/15) des sujets ont été en mesure de réduire (n=1) ou d'arrêter (n=7) le traitement du PTI à l'inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement de secours.

TRA108062 (PETIT) : le critère principal d'évaluation était la proportion de sujets ayant obtenu des taux plaquettaires ≥ 50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les sujets étaient réfractaires ou avaient récidivé après au moins un traitement antérieur du PTI avec un taux plaquettaire < 30 000/µl (n=67). Pendant la période randomisée de l'étude, les sujets étaient randomisés par stratification dans 3 cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.

Globalement, une proportion significativement supérieure de sujets sous eltrombopag (62%) ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux sujets sous placebo (32%) (Odds Ratio: 4,3 [IC 95% : 1,4 ; 13,3] p = 0,011).

La réponse maintenue a été observée chez 50% des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT.

Etudes dans la thrombopénie associée à l'hépatite C chronique

L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient utilisés. Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les patients ayant un taux de plaquettes < 75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux plaquettaire (< 50 000/µl et de ≥ 50 000/µl à < 75 000/µl), de la charge virale à l'inclusion (ARN du VHC < 800 000 UI/ml et ≥ 800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a été effectuée.

Les caractéristiques des malades à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles attendues d'une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64%) et avaient une fibrose en pont/cirrhose. Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8%, 28% et 72% des patients inclus avaient respectivement une numération plaquettaire < 20 000/µl, < 50 000/µl et ≥ 50 000/µl.

Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les sujets ont reçu eltrombopag en ouvert afin d'augmenter le taux de plaquettes ≥ 90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥ 100 000/µl pour ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) ou

≥ 100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.

Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période prévue de traitement.

Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n=201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13%) (voir Tableau 7). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire initial (< 50 000 versus > 50 000), charge virale (< 800 000 UI/ml versus ≥ 800 000 UI/ml) et génotype (2/3 versus 1/4/6)).

Tableau 7 : Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2

	Données poolées		ENABLE 1a		ENABLE 2b
Patients ayant obtenu un taux plaquettaire cible & ayant initié un traitement antiviral c	1439/1520 (95%)		680/715 (95%)		759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Nombre total de patients inclus dans la phase de traitement antiviral	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% de patients ayant obtenu une réponse virologique
RVS globale d	21	13	23	14	19	13
Génotype de l'ARN VHC
Génotype 2/3	35	25	35	24	34	25
Génotype 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Taux d'albuminef
≤ 35g/l	11	8
> 35g/l	25	16
Score MELDf
≥ 10	18	10
< 10	23	17

1. a. Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées)

2. b. Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées)

3. c. Le taux de plaquettes cible était µ 90 000/µl pour ENABLE 1 et µ 100 000/µl pour ENABLE 2.

4.    

   Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant 2 sujets ont ensuite retiré
5.         leur consentement avant de recevoir le traitement antiviral.

6. d.Valeur du p < 0,05 pour eltrombopag versus placebo

7.      e. 64 % des sujets participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.

8.      f Analyses post-hoc

Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport au placebo (45% versus 60%, p = < 0,0001). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n'a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par rapport à ceux sous placebo (45% versus 27%). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le nombre de diminutions des doses de peginterféron.

Aplasie médullaire sévère

Eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez 43 patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes ≤ 30 000/µl.

La majorité des patients, 33 (77%), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire », définie comme n'ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les 10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces 10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50% avaient reçu au moins trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d'une anémie de Fanconi, d'une infection ne répondant pas au traitement approprié, d'une taille de clone HPN neutrophile ≥ 50%, ont été exclus de l'étude.

A l'inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d'hémoglobine était de 8,4 g/dl, le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 109/L et le taux absolu de réticulocytes était de 24,3 x 109/L. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions d'érythrocytes, et 91% étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients (84%) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient des anomalies cytogénétiques à l'inclusion.

Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse hématologique après 12 semaines de traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l'un ou plusieurs des critères suivants : 1) l'augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins 8 semaines ; 2) augmentation du taux d'hémoglobine de > 1,5 g/dl, ou une réduction ≥ 4 unités de transfusions d'érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) > 0,5 x 109/L.

Le taux de réponse hématologique était de 40% (17/43 patients ; 95% IC 25, 56), la majorité étant des réponses sur une seule lignée (13/17, 76%) bien qu'à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après 16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n'avaient été observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de l'étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d'extension de l'étude. Neuf de ces patients ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et 5 ont diminué progressivement la dose d'eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue (suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement, dont trois en raison d'une rechute lors de la visite d'extension au 3ème mois.

Pendant le traitement par eltrombopag 59% (23/39) des patients sont devenus indépendants à la transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27% (10/37) sont devenus indépendants à la transfusion d'érythrocytes (56 jours sans transfusion d'érythrocytes). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients répondeurs était de 266 jours (médiane).

Plus de 50% des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l'inclusion, ont présenté une réduction de > 80% des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par rapport aux besoins à l'inclusion.

Les résultats préliminaires d'une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les 60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52% des patients à 6 mois. Des réponses multi-lignées ont été rapportées chez 45% des patients.

Propriétés pharmacocinétiques

Les données concernant la concentration plasmatique d'eltrombopag en fonction du temps recueillies chez 88 patients atteints de PTI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC_0-t et de C_max plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant un PTI sont présentées ci-après (Tableau 8).

Tableau 8 : Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des sujets adultes atteints de PTI

Dose d'eltrombopag, une fois par jour	N	ASC(0-Ʈ)a, µg.h/ml	Cmaxa, µg/ml
30 mg	28	47 (39 ; 58)	3,78 (3,18 ; 4,49)
50 mg	34	108 (88 ; 134)	8,01 (6.73 ; 9,53)
75 mg	26	168 (143 ; 198)	12,7 (11,0 ; 14,5)

a - ASC_(0-Ʈ) et C_max basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.

Les concentrations plasmatiques d'eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC inclus dans l'étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC_0-Ʈ et de la C_max plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des patients atteints d'hépatite C chronique.

Dose d'eltrombopag (une fois par jour)	N	ASC(0-Ʈ) (µg.h/ml)	Cmax (µg/ml)
25 mg	330	118 (109 ; 128)	6,40 (5,97 ; 6,86)
50 mg	119	166 (143 ; 192)	9,08 (7,96 ; 10,35)
75 mg	45	301 (250 ; 363)	16,71 (14,26 ; 19,58)
100 mg	96	354 (304 ; 411)	19,19 (16,81 ; 21,91)

Données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95%).

ASC_(0-Ʈ) et C_max basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la plus élevée parmi les données de chaque patient.

Absorption et biodisponibilité

Eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit significativement l'imprégnation en eltrombopag (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Dans une étude sur la biodisponibilité relative chez les adultes, eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable donnait une ASC_(0-∞) plasmatique de 22% supérieure à celle de la forme comprimé. La biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. En se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fécès, l'absorption orale des dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution d'eltrombopag était estimée être d'au moins 52%.

Distribution

Eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99,9%), principalement à l'albumine. Eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P ou de EOATP1B1.

Biotransformation

Eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l'homme, eltrombopag représentait environ 64% de l'ASC_0-∞) du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif d'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables du processus de clivage.

Elimination

Eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d'excrétion d'eltrombopag est par les fécès (59%), avec 31% de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. Eltrombopag inchangé excrété dans les fécès représente approximativement 20% de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique d'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.

Interactions pharmacocinétiques

Sur la base d'une étude réalisée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, la glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d'eltrombopag. Les études sur le microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables de la glucuronoconjugaison d'eltrombopag. Eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre d'enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d'eltrombopag.

Environ 21% d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes responsables de l'oxydation d'eltrombopag. Sur la base des données in vitro et in vivo, eltrombopag n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des études in vitro ont démontré qu'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré qu'eltrombopag augmente l'imprégnation en rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans des études cliniques réalisées avec eltrombopag, une diminution de la dose de statines de 50% était recommandée. La co-administration avec 200 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP) a diminué respectivement la Cmax et l’ASC inf de l’eltrombopag de 25% et 18%. La co- administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l’ASC inf de l’eltrombopag de 39% et 24%.

Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une diminution de l'ASC_0-∞ plasmatique moyenne de 59% et de la C_max moyenne plasmatique d'eltrombopag de 65%.

L'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 % l'ASC_0-∞ plasmatique moyenne de l'eltrombopag et la C_max plasmatique moyenne de 79 %. Cette diminution de l'exposition a été atténuée lorsqu'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (l'ASC_0-∞ moyenne était diminuée de 20 % et la C_max moyenne de 14 %).

Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon maigre, de boeuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition à l'eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières de patients

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des sujets adultes insuffisants rénaux. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC_0-∞ d'eltrombopag était de 32% à 36% plus faible chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, et 60 % plus faible chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines. Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, eltrombopag doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez les sujets ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des sujets adultes insuffisants hépatiques. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC_0-∞ d'eltrombopag était 41% supérieure chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à 93% supérieure chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.

L'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'eltrombopag suite à une administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez 28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients ayant une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie). Parmi ces 714 patients, 642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de l'ASC_(0-Ʈ) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 111 % (IC95 % : 45% à 283%) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs de l'ASC_(0-Ʈ) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 183% (IC 95% : 90% à 459%) par rapport aux volontaires sains.

Par conséquent, eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un PTI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Pour les patients infectés par le VHC, eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Ethnie

L'influence de l'ethnie de l'Asie de l'Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 de l'Asie de l'Est) et 88 patients ayant un PTI (18 de l'Asie de l'Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de l'Asie de l'Est (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) ayant un PTI avaient des valeurs de l'ASC_(0-Ʈ) plasmatique d'eltrombopag approximativement 49% supérieures à celles des patients non originaires de l'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'influence de l'ethnie de l'Asie de l'Est (tels que Chinois, Japonais, Taïwanais, Coréens et Thaïlandais) sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le VHC (145 de l'Asie de l'Est et 69 patients de l'Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de l'Asie de l'Est avaient des valeurs de l'ASC_(0-Ʈ) plasmatique d'eltrombopag approximativement 55 % supérieures à celles des patients d'autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sexe

L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients ayant un PTI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin ayant un PTI avaient une ASC_(0-Ʈ) plasmatique d'eltrombopag approximativement 23% supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des différences pondérales.

L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC (260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection par le VHC avaient une ASC_(0-Ʈ) plasmatique d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à celle des patients masculins.

Age

L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et 41 patients avec une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n'y a pas de données de pharmacocinétique sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ≥ 75 ans. Sur la base des estimations du modèle, les patients âgés (≥ 65 ans) avaient une ASC_(0-Ʈ) plasmatique d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée chez 168 sujets pédiatriques ayant un PTI avec une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2. La clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag après l'administration orale (CL/F) a augmenté avec l'augmentation du poids corporel. Les effets de l'ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F plasmatique de l'eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients pédiatriques d'Asie de l'Est ayant un PTI avaient des valeurs de l'ASC_(0-Ʈ) plasmatique de l'eltrombopag d'environ 43% supérieures à celles des patients non originaires d'Asie de l'Est. Les patients pédiatriques de sexe féminin ayant un PTI avaient des valeurs de l'ASC_(0-Ʈ) plasmatique de l'eltrombopag d'environ 25 % supérieures à celles des patients de sexe masculin.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag chez les sujets pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le Tableau 10.

Tableau 10 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag plasmatique à l'état d'équilibre chez des sujets pédiatriques ayant un PTI (posologie 50 mg une fois par jour)

Âge	Cmax (µg/ml)	AUC(0-Ʈ) (µg.hr/ml)
12 à 17 ans(n=62)	6,80	103
	(6,17 ; 7,50)	(91,1 ; 116)
6 à 11 ans (n=68)	10,3	153
	(9,42 ; 11,2)	(137 ; 170)
1 à 5 ans (n=38)	11,6	162
	(10,4 ; 12,9)	(139 ; 187)

Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95 %). l'ASC_(0-Ʈ) et C_max basées sur des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes en aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) dans un emballage contenant 14 comprimés pelliculés.

 

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