Introna 30 mui injectable boîte de 1 stylo multidose de 1,20 ml

Introna est un médicament sous forme de solution injectable à base de Interféron alfa-2b (30 MUI).
Autorisation de mise sur le marché le 09/03/2000 par SCHERING-PLOUGH au prix de 222,67€ et retiré du marché le 19/07/2016.

 

À propos

Principes actifs

• Interféron alfa-2b*

Excipients

• Phosphate disodique
• Phosphate monosodique
• Edétate disodique (E385)
• Sodium chlorure
• Métacrésol
• Polysorbate 80 (E433)
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunostimulants

    • immunostimulants

      • interférons

        • interféron alfa-2b

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 09/03/2000 et le 19/07/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hépatite B chronique
• Hépatite C chronique
• Leucémie à tricholeucocytes
• Leucémie Myéloïde Chronique avec présence de chromosome Philadelphie
• Myélome multiple
• Lymphome folliculaire
• Tumeur carcinoïde
• Tumeur carcinoïde avec syndrome carcinoïde
• Mélanome malin

Indications thérapeutiques

Hépatite B chronique : Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN-VHB et d'Ag-HBe), des alanine aminotransférases (ALT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.

Hépatite C chronique :

Patients adultes :

IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC sérique positif ou des anticorps anti-VHC positifs (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.

Enfants et adolescents :

IntronA est destiné à être utilisé, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC sérique positif. La décision de traiter doit être prise au cas par cas en tenant compte à la fois des signes de progression de la maladie, notamment inflammation et fibrose hépatiques, et des facteurs pronostics de réponse, génotype du VHC et charge virale. Le bénéfice attendu du traitement doit être évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et adolescents (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Leucémie à tricholeucocytes : Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.

Leucémie myéloïde chronique :

Monothérapie : Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.

L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse, alors qu'une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle ≥ 34 % mais < 90 %.

Traitement combiné : Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement le taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans après comparaison avec interféron alfa-2b en monothérapie.

Myélome multiple : Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.

L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.

Lymphomes folliculaires : Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale à l'origine (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), présence de symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.

Tumeurs carcinoïdes : Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un "syndrome carcinoïde".

Mélanome malin : Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

-                Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

-                Antécédents d'affection cardiaque sévère, ex : insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, infarctus du myocarde récent, désordres arythmiques sévères.

-                Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.

-                Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

-                Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.

-                Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.

-                Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés.

-                Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.

Enfants et adolescents :

-           Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

Traitement combiné avec la ribavirine : Se reporter également au RCP de la ribavirine si l'interféron alfa-2b est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.

Les présentations multidoses doivent être uniquement à usage individuel.

Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Assurez-vous de choisir la présentation et le dosage appropriés.

Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication, modifier la posologie ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la posologie, une mauvaise tolérance continue à se manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie sous-cutanée.

Hépatite B chronique : La posologie recommandée se situe entre 5 et 10 millions d'UI, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.

La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques (cellules sanguines blanches < 1 500/mm³, granulocytes < 1 000/mm³, plaquettes < 100 000/mm³). Le traitement doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm³), de neutropénie sévère (< 750/mm³) ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm³).

Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.

Hépatite C chronique : IntronA est administré par voie sous-cutanée à la posologie de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients adultes, soit en monothérapie soit en association avec la ribavirine.

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : L'interféron alfa-2b est administré par voie sous cutanée à la posologie de 3 MUI/m² 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule et aux Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné. Pour les patients de moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en solution buvable).

Patients rechuteurs (adultes):

IntronA est donné en association avec la ribavirine.

En fonction des résultats des études cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.

Patients naïfs :

Adultes : L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine.

IntronA doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

IntronA en association avec la ribavirine :

En fonction des résultats des études cliniques, pour lesquels des données sont disponibles après 12 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant au moins 6 mois.

Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, mais avec un génotype viral de type 1 (déterminé sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.

D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale) doivent être pris en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.

Au cours des études cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

IntronA seul :

La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un traitement compris entre 12 et 18 mois est conseillé.

Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis que le taux d'ARN-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif.

Enfants et adolescents : la sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.

Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à la 12^ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). La réponse virologique est définie par un niveau indétectable d'ARN-VHC à la 12^ème semaine de traitement. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez ces patients.

Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines.

Les réponses virologiques après 1 an de traitement et 6 mois de suivi étaient de 36 % pour le génotype 1 et 81 % pour les génotypes 2/3/4.

Leucémie à tricholeucocytes : La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA. L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux d'hémoglobine) peut requérir une période minimale de six mois. Ce schéma thérapeutique doit être maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se manifeste.

Leucémie myéloïde chronique : La posologie recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m² administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de cellules sanguines blanches est contrôlé, administrer la dose maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission hématologique.

Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si au moins une rémission hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas été obtenue.

Myélome multiple : Traitement d'entretien : Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome) après la chimiothérapie d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous les 2 jours).

Lymphomes folliculaires : Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b sera administré par voie sous-cutanée à une dose de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).

Tumeurs carcinoïdes : La posologie usuelle est de 5 millions d'UI (3 à 9 millions d'UI), administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent nécessiter une posologie quotidienne de 5 millions d'UI. Le traitement doit être interrompu de façon transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au traitement par interféron alfa-2b.

Mélanome malin : Lors du traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 millions d'UI/m² par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation). Lors du traitement d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée, trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.

En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b, particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm³ ou si les alanine aminotransférases / aspartate aminotransférases (ALT/AST) dépassent le seuil de 5 fois la limite supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet

indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si la mauvaise tolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 250/mm³ ou si les ALT/AST dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le traitement par interféron alfa-2b.

Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique ne soit pas encore connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en ajustant les doses en fonction de la tolérance comme décrit ci-dessus.

La solution est limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Pour tous les patients :

Tableau 1. Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché d'IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Systèmes d'organes	Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :		Pharyngite*, infection virale*
Fréquent :		Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite
Peu fréquent :		Infection bactérienne
Rare :		Pneumonie§, sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :		Leucopénie
Fréquent :		Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :		Aplasie médullaire
Fréquence indéterminée :		Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire§
Très rare :		Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Fréquence indéterminée :		Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada§, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie§
Affections endocriniennes
Fréquent :		Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Très rare :		Diabètes, aggravation de diabètes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :		Anorexie
Fréquent :		Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Très rare :		Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :		Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*, agitation, nervosité
Fréquent :		Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Rare :		Idées suicidaires
Très rare :		Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Fréquence indéterminée :		Idéation d'homicide, altération de l'état mental§, manie, troubles bipolaires
Affections du système nerveux§
Très fréquent :		Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse buccale
Fréquent :		Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine, bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Peu fréquent :		Neuropathie périphérique
Très rare :		Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Fréquence indéterminée :		Mononeuropathies, coma§

Affections oculaires
Très fréquent :	Vision trouble
Fréquent :	Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, douleur oculaire
Rare :	Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant oedème maculaire), occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne§, névrite optique, oedème de la papille, perte d'acuité visuelle ou de champ visuel, nodules cotonneux§
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :	Vertige, acouphène
Très rare :	Perte de l'audition, trouble de l'audition
Affections cardiaques
Fréquent :	Palpitation, tachycardie
Rare :	Cardiomyopathie
Très rare :	Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Fréquence indéterminée :	Arythmie
Affections vasculaires
Fréquent :	Hypertension
Très rare :	Ischémie périphérique, hypotension§
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :	Dyspnée*, toux*
Fréquent :	Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale, rhinorrhée, toux non productive
Très rare :	Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée, stomatite, dyspepsie
Fréquent :	Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Très rare :	Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement des gencives
Fréquence indéterminée :	Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS§
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Hépatomégalie
Très rare :	Hépatotoxicité (même fatale)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Fréquent :	Psoriasis (nouveau ou aggravé)§, rash maculo-papulaire, rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Très rare :	Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :	Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :	Arthrite
Très rare :	Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
	dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :	Mictions fréquentes
Très rare :	Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome néphrotique
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :	Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique, malaise
Fréquent :	Douleur au site d'injection
Très rare :	Nécrose au site d'injection, oedème de la face
Investigations
Très fréquent :	Perte de poids

* Ces événements ont été fréquents avec IntronA seul

^§  Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.

Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée, des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût, et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 % des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.

Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Une grande variété de désordres auto-immuns et d'origine immunologique ont été rapportés avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sériques d'ALT/AST anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d'hépatite ainsi que chez quelques porteurs d'une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l'ADNp viral.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents – Hépatite C chronique

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants ou adolescents de 3 à 16 ans, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des événements indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une spécificité pédiatrique concernant le retard de

croissance. Un ralentissement de la croissance en taille (diminution moyenne de 9 percentiles) et du poids (diminution moyenne de 13 percentiles) a été observé au cours du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicides au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques en pédiatrie sont décrits dans le Tableau 2 ci-dessous.

Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 2   Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les études cliniques en pédiatrie
Très fréquent (≥ 1/10) – Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Systèmes d'organes	Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :	Infection virale, pharyngite
Fréquent :	Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquent :	Néoplasme (non spécifié)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	Anémie, neutropénie
Fréquent :	Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :	Hypothyroïdie§
Fréquent :	Hyperthyroïdie§, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Anorexie
Fréquent :	Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :	Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :	Idée suicidaire, réaction agressive, confusion, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système nerveux§
Très fréquent :	Céphalée, étourdissements
Fréquent :	Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
	hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Affections oculaires
Fréquent :	Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales
Affections vasculaires
Fréquent :	Maladie de Raynaud, bouffées vasomotrices, pâleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :	Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite, reflux gastro-oesophagien, troubles rectaux, troubles gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire, troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Alopécie, rash
Fréquent :	Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné, affections cutanées, problème au niveau de l'ongle, décoloration de la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :	Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :	Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles vaginaux Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection,  fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise, irritabilité
Fréquent :	Douleur thoracique, asthénie, oedème, douleur au point d'injection
Investigations
Très fréquent :	Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids rapportée à l'âge)§
Lésions et intoxications
Fréquent :	Lacération cutanée

^§ Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté. Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient avec un traitement symptomatique et un contrôle des signes vitaux sont indiqués.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interférons, interféron alfa-2b, code ATC : L03A B05

IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19.300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.

L'activité d'IntronA est exprimée en "Unités Internationales" (UI), 1 mg d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 x 10⁸ UI. Les Unités Internationales sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.

Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

Hépatite B chronique :

L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag Hbe et de l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.

L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pu être démontrée. Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.

Hépatite C chronique :

Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

Patients adultes : IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 études cliniques randomisées de Phase III chez 2.552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les études comparaient l'efficacité de l'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage “ HCV-ARN polymerase chain reaction ” (PCR) positif (> 100 copies/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces études cliniques a été traitée pendant un an. Tous les patients étaient suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3

La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice de l'association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (Tableau 3).

Les taux de réponse dans ces études augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et ≥ 80 % de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois supérieure après un an de traitement que ceux qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs. 32 % dans l'étude C/I98-580).

Tableau 3   Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement) en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHC	I N = 503 C95-132/I95-143	I/R N = 505 C95-132/I95-143	I/R N = 505 (C/198-580)
Tous les génotypes	16 %	41 %	47 %
Génotype 1	9 %	29 %	33 %
Génotype 1 ≤ 2 millions de copies/ml	25 %	33 %	45 %
Génotype 1 > 2 millions de copies/ml	3 %	27 %	29 %
Génotype 2/3	31 %	65 %	79 %

I           IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)

I/R      IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)

Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le Tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

Tableau 4 :	Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
	Etude 11				Etude 22
	Interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/kg/ semaine) + ribavirine (800 mg)	IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (800 mg)	Valeur pa	Interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150c µg/semaine) + ribavirine (800-1 200 mg/jour)d	IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (800-1 200 mg/jour)d	Valeur pb
Tous sujets	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
Génotype 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38 % (12/32)	7 % (2/27)	0,007
Génotype 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,730

MUI = million d'unités internationales

a : valeur de p basée sur le test du Chi ² Cochran-Mantel-Haenszel.

b : valeur de p basée sur le test du Chi ².

c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé.

d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.

¹ Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Patients rechuteurs : Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux études cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de la ribavirine à l'IntronA a augmenté d'au moins 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs. 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ml par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.

Données d'efficacité à long terme

1071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus dans une large étude afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie VHC négative à long terme. Un suivi au-delà de 5 ans était disponible pour 462 patients. Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude. La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %]. La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.

Etudes cliniques chez les enfants et les adolescents :

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m² trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants ≤ 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants et adolescents avec une hépatite C minime à modérée. Les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 5 :

Tableau 5   Réponse virologique chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
	IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondus1 (n=118)	54 (46 %)*
Génotype 1 (n=92)	33 (36 %)*
Géntoype 2/3/4 (n=26)	21 (81 %)*

* Nombre (%) de patients

¹  Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voie sous-cutanée de doses uniques de 5 millions d'UI/m² et 10 millions d'UI, et par voie intramusculaire de doses uniques de 5 millions d'UI/m² et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables. La C_max a été observée trois à 12 heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies d'élimination étaient respectivement d'environ deux à trois heures et six à sept heures. Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI /ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.

Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.

Enfants et adolescents : Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 6. Les propriétés pharmacocinétiques d'IntronA et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.

Tableau 6   Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
Paramètre	Ribavirine 15 mg/kg/jour en 2 prises (n = 17)	IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine (n = 54)
Tmax (hr)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmax (ng/ml)	3.275 (25)	51 (48)
ASC*	29.774 (26)	622 (48)
Clairance apparente l/hr/kg	0,27 (27)	Non effectuée

* ASC₁₂ (ng.hr/ml) pour la ribavirine ; ASC_0-24 (UI.hr/ml) pour IntronA

Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'études cliniques mis en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique d'apparition des facteurs neutralisants était de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

15 mois

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 27 jours entre 2ºC et 8ºC.

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être conservé pendant 27 jours au maximum entre 2ºC et 8ºC. Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation : chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications. Assurez-vous de choisir la présentation et le dosage appropriés.

IntronA solution injectable, stylo multidose doit être injecté par voie sous-cutanée après fixation d'une aiguille et sélection de la dose prescrite.

Le stylo doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes environ avant administration afin de permettre à la solution injectable de revenir à la température ambiante (pas plus de 25°C).

Les instructions détaillées pour l'utilisation du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA»).

Chaque stylo est conçu pour une période maximale d'utilisation de quatre semaines et doit ensuite être éliminé. Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour l'administration de chaque nouvelle dose. Après chaque utilisation, l'aiguille doit être éliminée avec précaution et le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement. Un maximum de 48 heures (deux jours) d'exposition à 25°C est permis au cours la période d'utilisation de quatre semaines afin de couvrir les retards accidentels de remise du stylo au réfrigérateur.

Des aiguilles et des tampons nettoyants sont fournis avec le stylo d'IntronA en quantité suffisante pour assurer l'administration de la plus faible posologie. Chaque patient doit être informé que les aiguilles et tampons non utilisés une fois la dernière dose du stylo prélevée, doivent être éliminés selon les précautions d'usage.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA, solution injectable doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.

1,2 ml de solution (correspondant à 30 MUI) dans un stylo constitué d'une cartouche (verre de type I) sertie à une extrémité par un opercule (aluminium) comprenant un joint (caoutchouc en bromobutyle) et à l'autre extrémité par un piston (caoutchouc en bromobutyle) avec 12 seringues et 12 tampons nettoyants.

Boîte de 1.

Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 30 millions d'UI en doses allant de 2,5 à 10 millions d'UI. Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 2,5 millions d'UI sur une période n'excédant pas 4 semaines.