Clozapine mylan 25 mg, comprimé sécable, boîte de 7

Clozapine mylan est un médicament générique sous forme de comprimé sécable (7) à base de Clozapine (25 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 22/09/2000 par MYLAN au prix de 1,03€.

 

À propos

Principes actifs

• Clozapine

Excipients

• Magnésium stéarate (E572)
• Silice (E551)
• Talc (E553b)
• Povidone (E1201)
• Amidon de maïs
• Lactose

Classification ATC

• système nerveux

  • psycholeptiques

    • antipsychotiques

      • diazépines, oxazépines et thiazépines

        • clozapine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 22/09/2000.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Patient schizophrène non répondeur ou intolérant aux autres antipsychotiques
• Trouble psychotique au cours de la maladie de Parkinson

Indications thérapeutiques

La clozapine est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.

La clozapine est également indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

La clozapine peut provoquer un agranulocytose. Son utilisation doit être limitée aux patients:

• atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au traitement par les médicaments antipsychotiques et, aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échouées (voir rubrique Indications).

• qui initialement, présentent une numération - formule leucocytaire normale (nombre de globules blancs ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles PNN ≥ 2000/mm3 [2 x 109/l] et

• chez lesquels le nombre de globules blancs (GB) et le nombre absolu de polynucléaires

neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par la clozapine qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d’emploi).

CLOZAPINE MYLAN doit être délivré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles (voir rubrique Mises en gardes et précautions d’emploi).

Myocardite

La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale. Le risque accru de myocardite est plus important pendant les deux premiers mois de traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés (voir rubrique Mises en gardes et précautions d’emploi).

Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients présentant une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde (voir rubrique Mises en gardes et précautions d’emploi).

Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par la clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue.

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d’emploi).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·         Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

·         Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).

·         Antécédent d'agranulocytose induite par clozapine.

·         Insuffisance médullaire fonctionnelle.

·         Epilepsie non contrôlée.

·         Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

·         Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelque soit l'étiologie.

·         Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex.: myocardite).

·         Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

·         Iléus paralytique.

·         Un traitement par la clozapine ne doit pas être initié en même temps que des médicaments connus pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée.

 

Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale sera utilisée.

L'instauration d'un traitement par la clozapine doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ≥3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm³ (2 x 10⁹/l), situés dans les limites normales standardisées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques avec la clozapine, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les posologies recommandées sont les suivantes:

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg (un demi-comprimé à 25 mg) une ou deux fois le premier jour, puis un ou deux comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.

Utilisation chez les sujets âgés

Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le premier jour), chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

Utilisation chez l'enfant

La tolérance et l'efficacité de la clozapine n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 16 ans. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

Posologie moyenne efficace

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au coucher. Les doses d'entretien sont indiquées ci-dessous.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (c'est-à-dire n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de 900 mg/jour. Il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si l'on envisage d'arrêter le traitement par la clozapine, une réduction progressive de la dose sur une période de une à deux semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l'apparition de réactions de sevrage (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l'intervalle de temps depuis la dernière prise de la clozapine est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg (un demi-comprimé à 25 mg), une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) mais qui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Passage au CLOZAPINE MYLAN chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer la clozapine en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d'interrompre d'abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de CLOZAPINE MYLAN peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir plus haut).

Arrêt du traitement: Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient, comme cela est indiqué à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Comprimé sécable.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le traitement par la clozapine peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération formule leucocytaire et du nombre absolu de PNN (polynucléaires neutrophiles). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à la clozapine, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique Indications thérapeutiques et :

·         qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ≥ 3500/mm³ [3,5 x 10⁹/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm³ 2 x 10⁹/l]) et

·         chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est à dire: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN.

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine (voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique Contre-indications). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que, le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. CLOZAPINE MYLAN ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l'intervalle séparant deux numérations formules sanguines. L'arrêt immédiat du CLOZAPINE MYLAN est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par CLOZAPINE MYLAN. Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à la clozapine. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par CLOZAPINE MYLAN qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine. Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par la clozapine, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue. Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par la clozapine qu'avec l'accord d'un hématologue.

Surveillance des nombres de GB et de PNN

Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par CLOZAPINE MYLAN pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ≥ 3500/mm³ [3,5 x 10⁹/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm³ [2 x 10⁹/l]) recevront le médicament. Après le début du traitement par clozapine, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir ci-dessous "Baisse des nombres de GB et de PNN"). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.

Baisse des nombres de GB et de PNN

Si, au cours du traitement par la clozapine, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) et 3000/mm³ (3 x 10⁹/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm³ (2 x 10⁹/l) et 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm³ (3 et 3,5 x 10⁹/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm³ (1,5 et 2 x 10⁹/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par la clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm³ (3 x 10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par la clozapine. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs; cependant, le traitement par la clozapine doit être arrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par la clozapine, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

Numération - formule leucocytaire		Conduite à tenir
GB/ mm3 (/l)	PNN/ mm3 (/l)
≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)	≥ 2000 (≥ 2 x 109)	Continuer le traitement par la clozapine
3000 à 3500 (3 x 109 à 3,5 x 109)	1500 à 2000 (1,5 x 109 à 2 x 109)	Continuer le traitement par la clozapine et contrôler la NFS deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent
< 3000 (< 3 x 109)	< 1500 (< 1,5 x 109)	Arrêter immédiatement le traitement par la clozapine, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

Si, malgré l'arrêt du traitement par la clozapine, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm³ (2 x 10⁹/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm³ (1 x 10⁹/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée à cause d'une baisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par la clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par la clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir Posologie et mode d'administration).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

En cas d'éosinophilie, l'arrêt de la clozapine est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm³ (3 x 10⁹/l); le traitement ne doit être repris qu'après que le nombre d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm³ (1 x 10⁹/l).

En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par la clozapine si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d'un traitement par la clozapine. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de coadministration de benzodiazépines ou d'un autre psychotrope (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par la clozapine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés en association avec la clozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par la clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par la clozapine, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent recevoir la clozapine, mais nécessitent une surveillance régulière des tests fonctionnels hépatiques. Les tests fonctionnels hépatiques doivent aussi être contrôlés si le patient présente des symptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par la clozapine. Si l'élévation des valeurs des tests fonctionnels hépatiques atteignent un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par la clozapine doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir l'alinéa "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique Posologie et mode d'administration) qu'après la normalisation des tests fonctionnels hépatiques.

Dans de tels cas, la fonction hépatique devra être étroitement surveillée après la réintroduction du médicament.

La clozapine a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'iléus paralytique en passant par l'occlusion intestinale et le fécalome (voir Effets indésirables). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Au cours du traitement par la clozapine, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne.

Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée.

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d'hyperglycémie.

Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l'intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. L'arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie.

Comme le traitement par la clozapine peut être associé à des troubles thrombo-emboliques, l'immobilisation des patients devrait être évitée.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d'un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que: sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Utilisation chez les sujets âgés

Chez les personnes âgées, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d'un traitement par la clozapine et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, comme la rétention urinaire et la constipation.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par CLOZAPINE MYLAN et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant (voir rubrique Effets indésirables).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

Les données cliniques, bien que limitées, ne vont pas dans le sens d'une augmentation d'un risque malformatif.

En conséquence, et en raison du bénéfice maternel attendu, l'utilisation de clozapine est envisageable au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme, dans le strict respect des indications, des posologies et en l'absence d'alternative.

La surveillance de la patiente enceinte tiendra compte des troubles de la glycorégulation parfois signalés chez les patients traités par clozapine.

Si le traitement est poursuivi en fin de grossesse, en particulier à fortes doses, la surveillance du nouveau-né tiendra compte du profil d'effets indésirables de la molécule. En effet, bien qu'aucun cas n'ait été décrit, le nouveau-né pourrait, en théorie, présenter notamment une leucopénie, une sédation et des signes atropiniques (tachycardie, hyperexcitabilité, retard à l'émission de méconium, distension abdominale)

De plus, les nouveaux nés exposés aux antipsychotiques (dont la clozapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables avec la possibilité d'un syndrome extrapyramidal et/ou des symptômes de sevrage dont la sévérité et la durée peuvent varier après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l'alimentation ont été rapportés  En conséquence, les nouveau-nés doivent être surveillés avec précaution. (voir rubrique Effets indésirables).

Allaitement

Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein; par conséquent, les mères traitées par la clozapine ne doivent pas allaiter.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE MYLAN peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec CLOZAPINE MYLAN (voir rubrique Contre-indications).

Les antipsychotiques retard (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE MYLAN car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique Contre-indications).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de la clozapine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Y compris les adaptations posologiques

La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l'instauration du traitement par CLOZAPINE MYLAN chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre médicament psychotrope. Ces patients peuvent avoir un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments possédant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-α-adrénergiques, la clozapine peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action α-adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

L'administration concomitante de médicaments connus pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tel la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et, les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés.

Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE MYLAN lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n'a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de médicaments connus pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les médicaments connus pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces médicaments.

Autres

L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de la clozapine et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres médicaments susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le Tableau 1 ci-dessous (cette liste n'est pas exhaustive).

Tableau 1: Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec CLOZAPINE MYLAN

Médicament	Interactions	Commentaires
Dépresseurs de la moelle osseuse (ex: carbamazépine, chloramphénicol, sulfonamides (ex: co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (ex: phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables	L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.	CLOZAPINE MYLAN ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique Contre-indications)
Benzodiazépines	L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.	Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand CLOZAPINE MYLAN est ajouté à un traitement par benzodiazépine déjà établi.
Anticholinergiques	La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.	Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques par exemple constipation, particulièrement lorsqu'ils sont utilisés pour corriger une sialorrhée.
Antihypertenseurs	La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.	La prudence est de mise lors de l'association de CLOZAPINE MYLAN avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.
Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines	Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence avec les performances cognitives et motrices lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments.	La prudence est de mise lorsque CLOZAPINE MYLAN est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.
Médicaments à forte liaison protéique (ex: warfarine et digoxine)	La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique deces médicaments du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques	Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces médicaments et, si nécessaire, la posologie du médicament à forte liaison protéique doit être ajustée.
Phénytoïne	L'association de la phénytoïne à un traitement par la clozapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.	Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être surveillé étroitement à la recherche d'une aggravation ou d'une récidive des symptômes psychotiques.
Lithium	L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN)	Surveiller à la recherche des signes et des symptômes de SMN

 

Effets indésirables

Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.

Systèmes sanguin et lymphatique

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du médicament pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le Tableau 2 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE MYLAN.

Tableau 2. Incidence estimée de l'agranulocytose ¹

Période de traitement	Incidence de l'agranulocytose pour 100 000 personnes - semaines2 d'observation
semaines 0 à 18	32,0
semaines 19 à 52	2,3
semaines 53 et au-delà	1,8

¹Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.

²L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au CLOZAPINE MYLAN avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100 000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %.

La majorité des cas (environ 70%) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapporté lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par la clozapine sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles du système nerveux

Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.

La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres médicaments anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par la clozapine peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorées sous clozapine.

Troubles cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par la clozapine a eu des modifications de l'ECG similaires à celles observées avec d'autres médicaments antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée.

Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par la clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex.: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde.

Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par la clozapine.

Troubles vasculaires

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires, ainsi que de thromboses veineuses profondes ont été rapportés. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Appareil respiratoire

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Appareil digestif

Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par CLOZAPINE MYLAN pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d'aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.

Atteintes hépato-biliaires

Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Atteintes rénales

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par la clozapine.

Atteintes des organes de reproduction

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant de la clozapine en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le Tableau 3 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.

Tableau 3. Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques.

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 -< 1/100), rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) et très rare (< 1/10.000), y compris les cas isolés.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent	Leucopénie / diminution des GB / neutropénie, éosinophilie, leucocytose
Peu fréquent	Agranulocytose
Rare	Anémie
Très rare	Thrombopénie, thrombocytémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Prise de poids
Rare	Altération de la tolérance au glucose et diabète sucré
Très rare	Acido-cétose, coma hyperosmolaire, hyperglycémie sévère, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie
Troubles psychiatriques
Rare	Nervosité, agitation
Troubles du système nerveux
Très fréquent	Somnolence / sédation, sensations vertigineuses
Fréquent	Vision floue, céphalées, tremblements, rigidité, akathisie, symptômes extrapyramidaux, crises comitiales / convulsions / secousses myocloniques
Rare	Confusion, délire
Très rare	Dyskinésies tardives
Troubles cardiaques
Très fréquent	Tachycardie
Fréquent	Modifications de l'ECG
Rare	Collapsus circulatoire, arythmie cardiaque, myocardite, péricardite / épanchement péricardique
Très rare	Cardiomyopathie, arrêt cardiaque
Troubles vasculaires
Fréquent	Hypertension artérielle, hypotension orthostatique, syncopes
Rare	Thromboembolies veineuses, embolies pulmonaires, thromboses veineuses profondes
Troubles respiratoires
Rare	Fausse route
Très rare	Dépression ou arrêt respiratoire
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent	Constipation, sialorrhée
Fréquent	Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche
Rare	Dysphagie
Très rare	Hypertrophie de la glande parotide, occlusion intestinale / iléus paralytique / fécalome
Troubles hépato-biliaires
Fréquent	Elévation des enzymes hépatiques
Rare	Hépatite, ictère cholestatique, pancréatite
Très rare	Nécrose hépatique fulminante
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très rare	Réactions cutanées
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent	Incontinence urinaire, rétention urinaire
Très rare	Néphrite interstitielle
Grossesse, période puerpérale et périnatale
Fréquence indéterminée	Syndrome de sevrage néonatal (voir section Grossesse et allaitement)
Troubles des organes de reproduction
Très rare	Priapisme
Troubles généraux
Fréquent	Fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique
Peu fréquent	Syndrome malin des neuroleptiques
Très rare	Mort subite inexpliquée
Investigations
Rare	Augmentation des CPK

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel de la clozapine, pour lesquels l'évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation cardiaque ou une pneumopathie d'inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine.

Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l'ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions; sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsus vasculaire, tachycardie, arythmie cardiaque; pneumopathie d'inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement

Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine ne semble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrine doit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l'épinéphrine.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme la clozapine est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser le seuil épileptogène, les activités telles que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant les premières semaines de traitement.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agent antipsychotique, code ATC : NO5AH02

CLOZAPINE MYLAN est un médicament antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.

Lors d'expérimentations pharmacologiques chez l'animal, cette molécule n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle ne possède qu'une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D₁,D₂, D₃ et D₅, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D₄, en plus de ses puissants effets anti-α-adrénergique, anticholinergique, antihistaminique et inhibiteur de la réaction d'éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Sur le plan clinique, la clozapine provoque une sédation rapide et intense et a des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants à d'autres traitements antipsychotiques. Chez ces patients, la clozapine a montré qu'il était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie principalement dans les études à court terme. Lors d'un essai clinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autres traitements antipsychotiques, traités pendant 12 mois, une amélioration clinique importante a été observée chez 37 % des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44% supplémentaires à la fin des 12 mois. L'amélioration était définie comme une réduction d'environ 20 % par rapport à la valeur initiale du score de la Brief Psychiatric Rating Scale. De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Comparés aux autres antipsychotiques classiques, la clozapine induit moins de réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effets secondaires de type parkinsonien et akathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine n'entraîne que peu ou pas d'augmentation de la concentration de prolactine et entraîne donc moins fréquemment les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée et impuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirables potentiellement graves dus au traitement par la clozapine, ont des incidences estimées respectivement de 3 % et 0,7 %.

Compte tenu de ce risque, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être limité aux patients résistants ou aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique Indications thérapeutiques) et chez lesquels une surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Le taux d'absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.

La clozapine a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %. A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d'élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie d'élimination moyenne est de 7,9 heures; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d'équilibre par une augmentation linéairement proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

La clozapine est presque complètement métabolisé. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières.

7 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).