Retrovir 250 mg, gélule, boîte de 40

Retrovir est un médicament sous forme de gélule (40) à base de Zidovudine (250 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 13/03/1987 par VIIV HEALTHCARE au prix de 132,90€.

 

À propos

Principes actifs

• Zidovudine

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Amidon de maïs
• Cellulose microcristalline (E460)
• Carboxyméthylamidon
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Indigotine (E132)
• Encre d'impression noire opacode 10A1
• Encre d'impression noire opacode 10A2
• Gommes laques (E904)
• Fer oxyde (E172)
• Propylèneglycol (E1520)
• Ammonium hydroxyde (E528)
• Ammonium
• Potassium hydroxyde (E525)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides

        • zidovudine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 13/03/1987.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infecté par le VIH

Indications thérapeutiques

Retrovir gélule est indiqué dans le cadre d'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'adulte et de l'enfant infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).

La chimioprophylaxie par Retrovir est indiquée chez la femme enceinte, séropositive pour le VIH (après 14 semaines d'aménorrhée), dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH et dans la prophylaxie primaire de l'infection par le VIH chez le nouveau-né.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la zidovudine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Troubles hématologiques sévères (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 x 10⁹/l).

·         Nouveau-nés ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.

 

Posologie et mode d'administration

RETROVIR doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie :

Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg:

La posologie recommandée de RETROVIR en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique :

RETROVIR est disponible sous forme de gélules dosées à 100 mg et de solution buvable (100 mg/10 ml) pour l'administration chez l'enfant.

Poids (kg)	Matin	Soir	Dose journalière (mg)
8-13	une gélule de 100 mg	une gélule de 100 mg	200
14-21	une gélule de 100 mg	deux gélules de 100 mg	300
22-29	deux gélules de 100 mg	deux gélules de 100 mg	400
Une autre alternative pour les enfants pesant de 28 kg à 30 kg (inclus) est de prendre:
28-30	une gélule de 250 mg	une gélule de 250 mg	500

La solution buvable permet d'ajuster la posologie chez l'enfant pesant moins de 8 kg et chez l'enfant pesant plus de 8 kg mais ne pouvant pas avaler de gélules (voir le RCP de la solution buvable).

Prévention de la transmission materno-foetale :

Chez la femme enceinte (après 14 semaines d'aménorrhée), la posologie est de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour) administrés par voie orale jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, la posologie de RETROVIR est de 2 mg/kg de poids corporel administrés par perfusion intraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusion intraveineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.

Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures qui suivent la naissance, à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel administrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu'à l'âge de 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg recevra une dose de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures). Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale, RETROVIR sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.

En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse sera débutée 4 heures avant l'intervention. En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de RETROVIR sera interrompue et le traitement par voie orale repris.

Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérance hématologique :

Le remplacement de la zidovudine par un autre traitement devra être envisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminue de façon cliniquement significative. Les autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réduction posologique de RETROVIR ou une interruption du traitement devra être envisagée en l'absence de traitement alternatif (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Sujet âgé:

Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez ces patients avant et pendant l'utilisation de RETROVIR, en raison d'une possible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liés à l'âge.

Insuffisance rénale:

La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300-400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique ultérieur (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique:

Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de la zidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une baisse de la glucuroconjugaison. Une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire mais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison de l'importante variabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle des concentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, il sera nécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que la survenue d'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduire la posologie et/ou augmenter de façon appropriée l'intervalle entre les prises (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Gélule en gélatine dure avec coiffe bleue opaque et corps blanc opaque portant l'inscription GSJV2.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

La guérison de l'infection par le VIH n'est pas obtenue par la prise de Retrovir. En conséquence, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients traités par Retrovir ou par un autre traitement antirétroviral.

L'utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets indésirables hématologiques : Les patients recevant Retrovir sont susceptibles de présenter une anémie (habituellement observée après six semaines de traitement par Retrovir mais survenant parfois plus tôt), une neutropénie (habituellement observée après quatre semaines de traitement mais survenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie). Ces effets indésirables sont plus fréquents avec des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients ayant une insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH (voir rubrique Effets indésirables).

Les paramètres hématologiques devront donc être étroitement surveillés. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, ce contrôle hématologique est généralement recommandé au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement et au minimum une fois par mois ensuite. Suivant l'état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle par exemple.

Si l'on observe une diminution du taux d'hémoglobine entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution du nombre de neutrophiles entre 0,75 x 10⁹/l et 1,0 x 10⁹/l, la posologie quotidienne pourra être réduite jusqu'au retour à la normale de la fonction médullaire. Une interruption brève (2-4 semaines) du traitement par Retrovir peut accélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonction médullaire normale s'observe habituellement en 2 semaines, après quoi, le traitement par Retrovir peut être repris à une posologie réduite. Chez les patients ayant une anémie sévère, en plus de l'ajustement posologique il est parfois nécessaire de recourir à des transfusions (voir rubrique Contre-indications).

Acidose lactique : Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.

Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement), le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipoatrophie : Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi  des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Atteinte hépatique : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, sans cirrhose [score de Child-Pugh de 5-6], la clairance de la zidovudine est similaire à celle observée chez les sujets sains. Par conséquent, aucun ajustement posologique de la zidovudine n'est nécessaire chez ces patients. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère [score de Child-Pugh de 7-15], il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques spécifiques en raison de l'importante variabilité des expositions à la zidovudine observées. Par conséquent, la zidovudine n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d'affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.

En raison de l'existence connue d'interactions médicamenteuses, il conviendra d'avertir les patients des risques potentiels de l'automédication (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation chez les sujets âgés et les patients insuffisants rénaux ou hépatiques : voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Ostéonécrose : Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont cependant été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C : L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de Retrovir chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines d'aménorrhée, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Ceci a été démontré par les résultats de cultures virales effectuées à partir de prélèvements réalisés chez les nourrissons.

Les résultats d'une étude pivot, contrôlée contre placebo conduite aux Etats-Unis, ont montré que Retrovir diminue la transmission materno-foetale du VIH d'environ 70 %. Dans cette étude, les mères avaient un taux de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1818/mm³ (médiane de 560/mm³ dans le groupe traité). Elles ont commencé le traitement par Retrovir entre la 14^ème et la 34^ème semaine d'aménorrhée, alors que leur état clinique ne justifiait pas ce traitement. Les nouveau-nés ont reçu du Retrovir jusqu'à l'âge de 6 semaines.

La décision d'entreprendre le traitement pour diminuer le risque de transmission materno-foetale du VIH devra prendre en compte les bénéfices et les risque potentiels. Les femmes enceintes devant être traitées par Retrovir en prévention de la transmission materno-foetale du VIH seront informées qu'un risque de transmission persiste malgré le traitement.

L'efficacité de la zidovudine dans la diminution de la transmission materno-foetale chez les femmes ayant reçu antérieurement un traitement prolongé par zidovudine ou par un autre antirétroviral, ou chez celles infectées par une souche de VIH dont la sensibilité à la zidovudine est réduite, n'est pas connue.

Les conséquences à long terme d'une exposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.

Au regard des résultats des études de cancérogenèse et mutagenèse animales, un risque carcinogène ne peut être exclu chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence de ces résultats pour les enfants infectés ou non par le VIH et exposés au Retrovir est inconnue. Cependant, les femmes enceintes pour lesquelles un traitement par Retrovir au cours de la grossesse est envisagé devront être informées de ces résultats. Un nombre important de données chez la femme enceinte (plus de 3000 grossesses exposées) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif ou de toxicité foeto / néonatale. Retrovir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire. Retrovir ne devra être utilisé chez la femme enceinte avant la 14^ème semaine d'aménorrhée que si le bénéfice escompté pour la mère et le foetus est supérieur aux risques encourus. Des études chez la rate et la lapine gravides à des doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 et 500 mg/kg/jour respectivement et administrées pendant la majeure partie de l'organogenèse n'ont pas mis en évidence de risque de tératogénicité. Il y a eu cependant une augmentation statistiquement significative du nombre de résorptions foetales aux doses de 150 à 450 mg/kg/jour chez la rate et 500 mg/kg/jour chez la lapine.

Une autre étude rapportée ultérieurement a montré que la dose de 3000 mg/kg/jour administrée à des rats femelles, cause une toxicité marquée chez la mère et augmente la fréquence des malformations foetales. Cette dose est comparable à la dose orale létale moyenne pour une prise unique de 3 683 mg/kg chez le rat. Dans cette même étude, aucune preuve de tératogénicité n'a été observée aux doses plus faibles testées (≤ 600 mg/kg/jour).

Fertilité

Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n'a été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, l'effet de RETROVIR sur la fertilité est inconnu. Chez l'homme, il n'a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement par RETROVIR.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum. Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l'ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, ce qui peut conduire à une diminution ou une perte d'efficacité de la zidovudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine est à éviter (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est à éviter (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le probénécide augmente l'ASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.

Une faible augmentation de la C_max de la zidovudine (28 %) a été observée lors d'une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine. Cependant, l'exposition générale (ASC) n'a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.

Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chez quelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à une baisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.

Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l'atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l'ASC de la zidovudine à l'équilibre est augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable que l'association pendant 3 semaines de l'atovaquone, à la phase aiguë d'une pneumonie à pneumocystis jirovecii (PCP), à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de l'incidence des effets indésirables imputables à des concentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevant un traitement prolongé par atovaquone devront être attentivement surveillés.

L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, co-administrés avec la zidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l'ASC. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ces résultats n'est pas clairement établie. Toutefois, en cas de co-administration de la zidovudine avec l'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Ceci s'avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'association, en particulier lors d'un traitement d'attaque, avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables avec la zidovudine. Dans le cas où l'association avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.

Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrent pas de risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.

Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.

 

Effets indésirables

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indésirables les plus sévères incluent anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Celles-ci sont plus fréquentes aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (en particulier en cas d'insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les patients avec un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par Retrovir.

Les effets suivants ont été rapportés chez des patients traités par Retrovir. Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 , < 1/1 000) et Très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : pancytopénie avec hypoplasie médullaire, thrombocytopénie.

Rare : aplasie érythrocytaire isolée.

Très rare : anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques :

Rare : anxiété et dépression.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : convulsions, baisse de l'acuité intellectuelle, insomnie, paresthésies, somnolence.

Affections cardiaques :

Rare : cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, diarrhée et douleur abdominale.

Peu fréquent : flatulences.

Rare : Pancréatite. Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques dans le sang et de la bilirubinémie.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée et prurit.

Rare : urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : myalgies.

Peu fréquent : myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : malaise.

Peu fréquent : asthénie, fièvre et douleur généralisée.

Rare : douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal, frissons.

Les données disponibles des études contrôlées contre placebo ou ouvertes réalisées avec Retrovir montrent que l'incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquents rapportés décroît avec le temps, au cours des premières semaines de traitement par Retrovir.

Effets indésirables et prévention de la transmission materno-foetale :

Lors d'une étude contrôlée contre placebo, l'ensemble des événements indésirables cliniques et des anomalies des paramètres biologiques ont été similaires chez les femmes des groupes Retrovir et placebo. Toutefois, une anémie légère à modérée a été observée plus souvent avant l'accouchement chez les femmes traitées par la zidovudine.

Dans la même étude, les taux d'hémoglobine des nourrissons traités par Retrovir dans cette indication étaient légèrement moindres que dans le groupe placebo. Aucune transfusion n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a régressé dans les six semaines suivant la fin du traitement par Retrovir. Les autres événements indésirables (cliniques et biologiques) étaient similaires dans les groupes Retrovir et placebo. Les conséquences à long terme d'une exposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par Retrovir doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par Retrovir ne doit pas être poursuivi (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Symptômes et signes :

Exceptés les effets indésirables préalablement mentionnés tels que fatigue, céphalées, vomissements et troubles hématologiques occasionnels aucun symptôme ou signe spécifique n'a été observé  suite à un surdosage aigu à la zidovudine. Après la prise d'une quantité non spécifiée de zidovudine par un patient chez qui des taux sériques compatibles avec un surdosage supérieur à 17 g ont été observés, aucune séquelle à court terme d'ordre hématologique, biochimique ou clinique n'a été observée.

Traitement :

Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite, à la recherche d'éventuels effets toxiques (voir rubrique Effets indésirables), et recevoir un traitement comportant les mesures appropriées.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'auront que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle du métabolite glucuronoconjugué.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a évalué l'effet de Retrovir sur les performances de conduite ou la capacité à utiliser des machines. De par la pharmacologie de ce médicament aucun effet délétère sur de telles activités n'est attendu. Cependant, l'état clinique du patient et les effets indésirables de Retrovir doivent être gardés en mémoire pour définir l'aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Adulte :

Absorption :

Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveau intestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d'une étude de bioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sous forme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre (% du Coefficient de Variation : % CV), de C_max, C_min et ASC étaient respectivement de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml) et 8,39 (40 %) h.µmol/l (2,24 h.µg/ml).

Distribution :

Après administration intraveineuse de Retrovir, des études ont montré que la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.

Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang foetal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.

La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.

Biotransformation :

La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination :

La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.

Population pédiatrique :

Absorption :

Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Elle est bien résorbée au niveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité est d'environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l'équilibre sont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surface corporelle (SC) de Retrovir (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) après administration de 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois par jour, chez l'enfant induit une imprégnation systémique (ASC_0®24h : 40,0 µmol/l.h ou 10,7 µg/ml.h) comparable à une posologie de 200 mg, 6 fois par jour chez l'adulte (ASC_0®24h : 40,7 µmol/l.h ou 10,9 µg/ml.h).

Distribution :

Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.

Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.

Biotransformation :

Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.

Elimination :

La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.

Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine, qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.

Grossesse :

La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.

Sujets âgés :

Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux :

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine après administration orale de zidovudine est environ 50 % inférieure à celle retrouvée chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'effet significatif sur l'élimination de la zidovudine alors qu'elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisants hépatiques :

Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

5 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserver dans son emballage d'origine.

Plaquette thermoformée (PVC/Aluminium) : boîte de 40 gélules.