Muphoran, poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion), boîte de 1 flacon + ampoule de solvant de 4 ml

Muphoran est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Fotémustine (200 mg/4 mL).
Mis en vente le 14/04/1989 par SERVIER. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Fotémustine

Excipients

• Solvant :
• Ethanol
• Ethanol
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • agents alkylants

      • nitroso-urées

        • fotémustine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 14/04/1989.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mélanome malin disséminé
• Tumeur maligne cérébrale primitive

Indications thérapeutiques

Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).

Tumeurs cérébrales malignes primitives.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Grossesse, allaitement,

·         Hypersensibilité à la fotémustine ouà l'un des excipients.

·         En association avec le  vaccin antiamarile (fièvre  jaune) (voir  rubrique  4.5. Interactions avecd'autres médicaments ou autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Préparer la solution extemporanément.

Dissoudre le contenu du flacon de MUPHORAN avec l'ampoule de 4 ml de soluté alcoolique stérile puis après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour l'administration en perfusion intraveineuse.

La solution ainsi préparée doit être utilisée à l'abri de la lumière : par voie intraveineuse en perfusion d'une durée d'une heure.

·         En monochimiothérapie, le traitement comprend :

o          un traitement d'attaque : 3 administrations consécutives à une semaine d'intervalle, suivie d'un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines ;

o          un traitement d'entretien : une administration toutes les 3 semaines.

La posologie habituelle est de 100 mg/m².

·         En polychimiothérapie, la 3^ème  administration du traitement d'attaque est supprimée. La dose reste de

100 mg/m².

Association avec la dacarbazine

De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l'adulte) ont été observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de dacarbazine.

L'administration simultanée doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.).

L'administration doit être faite selon le schéma recommandé suivant :

Traitement d'attaque :

·         fotémustine 100 mg/m²/jour aux jours 1 et 8,

·         dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.

cinq semaines de repos thérapeutique, puis :

Traitement d'entretien : toutes les 3 semaines.

·         fotémustine 100 mg/m²/jour au jour 1,

·         dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 2, 3, 4 et 5.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Eviter tout contact cutané, muqueux et toute absorption de la solution reconstituée. Le port d'un masque et de gants de protection est conseillé lors de la préparation de la solution. En cas de projection, laver abondamment à l'eau.

Le matériel contaminé doit être éliminé dans des conditions de sécurité.

Enfants : L'utilisation de MUPHORAN  n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents, le rapport bénéfice/risque n'ayant pas été établi dans cette population.

Sujets âgés : la toxicité de la fotémustine a été comparée chez des patients de plus de 60 ans et de moins de 60 ans. La survenue de thrombopénie (grade III), leucopénie (grade III) et toxicité gastro-intestinale (grade III) était significativement plus fréquente chez les patients de plus de 60 ans.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec d'autres médicaments ou autres formes d'interactions).

Des cas de leucémies aiguës et de dysplasies de la moelle osseuse ont été rapportés chez les patients traités par nitrosourées.

Précautions d'emploi

Il est conseillé de ne pas administrer le produit aux personnes ayant reçu une chimiothérapie depuis moins de 4 semaines (ou 6 semaines en cas de traitement antérieur par nitrosourée).

L'administration de MUPHORAN ne peut être envisagée que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm³ et 2 000/mm³.

Les numérations des formules sanguines seront effectuées avant chaque nouvelle administration et les doses ajustées en fonction du statut hématologique. Le schéma suivant pourra servir de guide.

Plaquettes (/mm3)	Granulocytes (/mm3)	Pourcentage de la dose à administrer
> 100 000	> 2 000	100 %
100 000≥ N>80 000	2 000≥ N>1 500	75 %
	1 500≥ N>1 000	50 %
N≤ 80 000	≤ 1 000	Report du traitement

Un délai de 8 semaines entre le début du traitement d'attaque et le début du traitement d'entretien est recommandé. Entre deux cycles d'entretien, un délai de 3 semaines est préconisé.

Le traitement d'entretien ne peut être envisagé que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm³ et 2 000/mm³.

Il est conseillé de pratiquer un contrôle des paramètres biologiques hépatiques au cours ou au décours du traitement d'attaque.

Ce médicament contient 80 % de volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire 1,3 g d'alcool pour 100 mg de fotémustine, ce qui équivaut à 32 ml de bière et à 13,3 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse chez les patients atteints d'alcoolisme. Elle doit également être prise en considération chez les patients à haut risque tels que ceux atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.

Avant de démarrer la perfusion de MUPHORAN, vérifier que le dispositif de perfusion intraveineux est correctement placé dans la veine afin d'éviter toute extravasation. En cas d'extravasation, arrêter la perfusion.

 

Grossesse et allaitement

MUPHORAN doit être administré en association avec une contraception efficace chez les femmes en âge deprocréer. Les hommes devront être informés des mesures contraceptives adéquates à utiliser.

Grossesse

Il n'existe pas de données, ou des données limitées, concernant l'utilisation de MUPHORAN chez les femmes enceintes. Les étudeseffectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

MUPHORAN est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraceptif (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L'excrétion de la fotémustine ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque chez le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

MUPHORAN est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Des études de toxicité de doses répétées de fotémustine chez l'animal ont montré  que la fertilité était affectée chez les mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+        Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Mises en garde spéciales)

+        Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+        Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Association à prendre en compte

+        Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques à la fotémustine

Association nécéssitant des précautions d'emploi

+        Dacarbazine

Avec la dacarbazine à doses élevées : risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte).

Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d'une semaine entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Effets indésirables

Au cours des essais cliniques, les principaux effets indésirables ont été d'ordre hématologique, pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité est retardée et caractérisée par une anémie (14%) ainsi que par une thrombopénie (40,3%) et par une leucopénie (46,3%) dont le nadir survient respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la première administration au cours dutraitement d'attaque. Des pancytopénies peuvent survenir.

L'hématotoxicité et la toxicité gastro-intestinale sont plus sévères chez les sujets de plus de 60 ans.

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence : très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1000, <1/100) ; rare (>1/10 000, <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

·         Thrombocytopénie, leucopénie (grade 3-4),

·         Anémie (grade 3-4).

Affections du système nerveux

Peu fréquent :

·         Troubles neurologiques transitoires et sans séquelle (troubles de la conscience, paresthésies, agueusie).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

·         Nausées et vomissements modérés dans les 2 heures qui suivent l'injection.

Fréquent:

·         Diarrhées, douleurs abdominales.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

·         Elévation transitoire de l'urée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent :

·         Prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :

·         Episode fébrile,

·         Veinite au point d'injection.

Affections hépato-biliaires

Très fréquent

·         Elévations  modérées, transitoires et  réversibles des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.

Inconnu:

·         Hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l'adulte) ont été observés en association avec la dacarbazine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions médicamenteuses). Une toxicité pulmonaire à type de pneumopathie interstitielle a également été rapportée avec la fotémustine.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Les agents antinéoplasiques et particulièrement les agents alkylants ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë. A doses cumulées élevées, de rares cas ont été rapportés avec MUPHORAN, en association ou non avec d'autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

 

Surdosage

Surveillance hématologique accrue. Il n'y a pas d'antidote connu.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, il n'est pas recommandé de conduire immédiatement après une administration de MUPHORAN.

 

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, agents alkylants, nitrosourées code ATC : L01AD05

La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille des nitrosourées, à effet alkylant et carbamylant, à spectre d'activité anti-tumorale expérimentale large.

Sa formule chimique comporte un bioisostère de l'alanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui facilite la pénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hématoencéphalique.

Chez l'homme, après perfusion  intraveineuse, la cinétique d'élimination plasmatique est mono ou bi-exponentielle avec une demi-vie terminale courte.

La molécule est pratiquement totalement métabolisée.

La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30 %). La fotémustine franchit la barrière hémato-méningée.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C.

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

Flacon en verre brun et ampoule de solvant en verre (4 ml).