Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg, comprimé pelliculé, pilulier de 30

Triplixam est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Périndopril arginine + indapamide + amlodipine (10 mg/2,5 mg/10 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 06/05/2014 par SERVIER. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Périndopril arginine
• Indapamide
• Amlodipine

Excipients

• Noyau :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Magnésium stéarate (E572)
• Silice colloïdale
• Amidon
• Composé carbonate de calcium-amidon :
• Carbonate de calcium
• Amidon de maïs
• Pelliculage :
• Glycérol (E422)
• Hypromellose (E464)
• Macrogol 6000
• Magnésium stéarate (E572)
• Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine

    • inhibiteurs de l'enzyme de conversion (iec) en association

      • inhibiteurs de l'enzyme de conversion (iec), inhibiteurs calciques et diurétique

        • périndopril, indapamide et bésilate d'amlodipine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 06/05/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypertension artérielle essentielle

Indications thérapeutiques

TRIPLIXAM est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec l'association à dose fixe périndopril/indapamide et l'amlodipine, pris simultanément aux mêmes posologies.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Patients dialysés.

·         Patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

·         Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

·         Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - 60 mL/min) pour les dosages de TRIPLIXAM contenant 10 mg de périndopril et 2.5mg d'indapamide (c'est à dire : TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et 10 mg/2,5 mg/10 mg).

·         Hypersensibilité aux principes actifs, aux autres sulfamides, aux dérivés de la dihydropyridine, à tout autre IEC ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Antécédent d'angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d'un IEC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Angio-oedème héréditaire ou idiopathique.

·         2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

·         Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

·         Encéphalopathie hépatique.

·         Insuffisance hépatique sévère.

·         Hypokaliémie.

·         Hypotension sévère.

·         Etat de choc, incluant le choc cardiogénique.

·         Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex. : sténose aortique de degré élevé).

·         Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

·         L'association de TRIPLIXAM à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Un comprimé pelliculé de TRIPLIXAM par jour en une seule prise, de préférence le matin et avant un repas.

L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour l'initiation d'un traitement.

Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation devra être faite avec les composants pris séparément.

Populations particulières

Insuffisant rénal (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement est contre‑indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30‑60 mL/min), TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et TRIPLIXAM 10 mg/2,5mg/10 mg sont contre-indiqués. Il est recommandé de commencer le traitement à la dose adéquate de l'association libre.

Le suivi médical habituel devra inclure un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.

L'utilisation concomitante du périndopril avec l'aliskiren est contre indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73m²) (voir rubriques Contre-indications).

Insuffisant hépatique (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement avec TRIPLIXAM est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, TRIPLIXAM doit être administré avec précaution, car il n'existe pas encore de recommandations posologiques pour l'amlodipine.

Sujet âgé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le sujet âgé doit être traité avec TRIPLIXAM selon sa fonction rénale (voir rubrique Contre-indications).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TRIPLIXAM chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Comprimé blanc pelliculé de forme oblongue, de 12,2 mm de long et 6,46 mm de large, gravé d'un symbole sur les deux faces.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des composants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe TRIPLIXAM.

Mises en garde spéciales

Lithium

L'utilisation concomitante de l'association périndopril/indapamide avec du lithium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium

L'association de périndopril avec un diurétique épargneur de potassium, un supplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie du collagène avec atteinte vasculaire, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (par exemple : mal de gorge, fièvre) (voir rubrique Effets indésirables).

Hypersensibilité/ angio-oedème

Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont périndopril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'oedème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d'angio-oedèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Les patients ayant un antécédent d'angio-oedème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-oedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique Contre-indications.).

Un angio-oedème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; certains n'étaient pas précédés d'un angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportées lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures avant la désensibilisation chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69^®) et traités avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera instauré (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

Encéphalopathie hépatique

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique Effets indésirables). Si une réaction de photosensibilité survient durant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Précautions d'emploi

Fonction rénale

·         En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement est contre‑ indiqué.

·         Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 mL/min), le traitement est contre-indiqué avec les dosages de TRIPLIXAM contenant 10 mg de périndopril et 2.5 mg d'indapamide  (c'est à dire: TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et 10 mg/2,5 mg/10 mg).

·         Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin rénal témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être arrêté et éventuellement recommencé, soit à faible dose soit  avec un seul des composants.

·         Chez ces patients, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle fréquent du potassium et de la créatinine après 2 semaines de traitement puis tous les deux mois pendant la période de stabilité thérapeutique. Une insuffisance rénale a pu être rapportée essentiellement chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénale sous-jacente avec sténose de l'artère rénale.

·         Ce médicament n'est habituellement pas recommandé en cas de sténose bilatérale des artères rénales ou de rein fonctionnel unique.

·         Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…) : une stimulation marquée du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée avec le périndopril en particulier survenant lors de les déplétions hydrosodées marquées (régime pauvre en sel strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose avec oedèmes et ascite.

·         Le blocage de ce système par un IEC peut donc causer, en particulier lors de la première administration et pendant les deux premières semaines du traitement, une chute brutale de la pression artérielle et/ou une élévation de la créatininémie, traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Cela peut parfois survenir de façon aigüe à tout moment du traitement, bien que cela soit rare. Dans de tels cas, le traitement doit être initié à un dosage plus faible et augmenté progressivement. Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale, une chute importante de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

·         Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

·         L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique au début du traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Cela peut entrainer une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

·         L'amlodipine peut être utilisée à des doses normales chez les insuffisants rénaux. Les modifications des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas liées au degré d'insuffisance rénale.

·         L'effet de TRIPLIXAM n'a pas été évalué en cas de dysfonction rénale. En cas d'insuffisance rénale, les doses de TRIPLIXAM doivent correspondre à celles de chaque composant pris séparément.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

·         Il existe un risque de brusque hypotension en présence d'une déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

·         Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

·         Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après avoir rétabli une volémie et une pression artérielle satisfaisantes, le traitement peut être repris à dose réduite ou avec un seul des composants.

·         Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution de la natrémie, ce qui peut avoir des conséquences graves. La diminution de la natrémie peut être initialement asymptomatique et il est donc essentiel de procéder à des examens réguliers. Les examens doivent être plus fréquents chez les sujets âgés et les patients cirrhotiques (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Kaliémie

·         L'association d'indapamide avec le périndopril et l'amlodipine ne permet pas d'éviter la survenue d'une hypokaliémie, en particulier chez les patients diabétiques ou les insuffisants rénaux. Comme pour toute association d'un diurétique à un agent antihypertenseur, une surveillance régulière de la kaliémie doit être réalisée.

·         Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'une hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents tels qu'une déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. : spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ; ou la prise d'autres médicaments augmentant la kaliémie (par ex. : héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.).

·         La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque tels que les sujets âgés et/ou dénutris qu'ils soient polymédiqués ou non, les patients cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Chez ces patients, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

·         Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogène. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, et en particulier de torsades de pointes, potentiellement fatales.

·         Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au cours de la 1^ère semaine qui suit l'instauration du traitement.

·         La constatation d'une kaliémie basse nécessite sa correction.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne (voir rubrique Effets indésirables).

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les IEC peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire en attente d'une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Si TRIPLIXAM est prescrit à des patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l'hôpital, à dose faible et avec une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par sa persistance et sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un IEC s'avérait indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faible posologie.

Crise hypertensive

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine dans le traitement des crises hypertensives n'ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque

Les patients ayant une insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients en insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des oedèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo Les inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe IV), le traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initiale réduite. Un traitement par bêtabloquants chez les patients hypertendus présentant une insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit être ajouté au bêtabloquant.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à une augmentation de la kaliémie), le traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initiale réduite.

Chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par  un IEC.

Il est important chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment en présence d'une kaliémie basse.

Particularités ethniques

Chez les patients noirs, comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de la pression artérielle comparativement aux patients non-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population hypertendue noire.

Intervention chirurgicale/Anesthésie

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour les IEC à durée d'action longue, comme le périndopril.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter l'IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

La demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) sont plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique; les doses recommandées n'ont pas été établies. L'amlodipine doit donc être débutée à la dose la plus faible et être administrée avec précaution tant au début du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Une adaptation lente des doses et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Les effets de TRIPLIXAM n'ont pas été évalués en cas de dysfonctionnement hépatique. Compte tenu des effets de chacun des composants de cette association, TRIPLIXAM est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée devront être traités avec précaution.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux crises de goutte peut être augmentée.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie initiale doit être ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute survenue brutale d'hypotension.

Chez le sujet âgé, l'augmentation de la posologie d'amlodipine doit être faite avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des trois substances présentes dans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de TRIPLIXAM n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. TRIPLIXAM est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse.

TRIPLIXAM est contre-indiqué pendant l'allaitement, c'est la raison pour laquelle il sera nécessaire d'interrompre l'allaitement, ou d'interrompre le traitement par TRIPLIXAM en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Lié au périndopril :

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une légère augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

 

En cas de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Lié à l'indapamide :

Il n'existe  pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte.  Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire, pouvant entraîner une ischémie foeto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Lié à l'amlodipine :

Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.

Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

TRIPLIXAM est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

Lié au périndopril :

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l'indapamide :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'indapamide/métabolitesdans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l'allaitement. Une hypokaliémie peut survenir en cas d'hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide.

Lié à l'amlodipine :

Il n'a pas été établi si l'amlodipine est excrétée dans le lait maternel.

Fertilité :

Lié au périndopril et à l'indapamide :

Les études toxicologiques sur la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fécondité chez des rats femelles et mâles. Aucun effet sur la fécondité humaine n'est attendu.

Lié à l'amlodipine :

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête du spermatozoïde ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques)

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter le risque de survenue d'une hyperkaliémie comme : l'aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potasssium, les IEC, les ARA-II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+         Aliskiren 

Chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, le risque d'hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente.

Associations déconseillées 

Composant	Produit pour lequel une interaction est connue	Autres interactions médicamenteuses
périndopril / indapamide	Lithium	Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
	Aliskiren	Le risque d'hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les diabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
périndopril	Traitement associant un IEC avec un ARA II.	Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d'athérosclérose diagnostiquée, d'insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d'un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.
	Estramustine	Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un oedème angioneurotique (angio-oedème).
	Diurétiques épargneurs de potassium (triamtérène, amiloride), potassium (sels de)	Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs). L'association du périndopril et de ces médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas où une administration concomitante est néanmoins indiquée, elle devra être effectuée avec précaution et la kaliémie devra être fréquemment surveillée. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque, voir la rubrique «  Associations faisant l'objet de précautions d'emploi ».
amlodipine	Dantrolène (perfusion)	Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux associés à une hyperkaliémie ont été observés après l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de développer une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.
	Pamplemousse ou jus de pamplemousse	La biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une majoration des effets hypotenseurs.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Composant	Interaction connue avec le produit cité	Autres interactions médicamenteuses
	Baclofène	Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
périndopril / indapamide	Anti‑inflammatoires non-stéroïdiens (dont acide acétylsalicylique à fortes doses)	Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru de détérioration de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec précaution, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, à l'instauration du traitement concomitant, puis périodiquement.
périndopril	Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)	Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.
	Diurétiques non-épargneurs de potassium	Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression artérielle après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l'IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement. Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, l'IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé. Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.
	Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)	Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC : Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, il existe un risque d'hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.
indapamide	Médicaments induisant des torsades de pointes	En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointes comme : les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, bretylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances (bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine). Prévention de l'hypokaliémie et si besoin, correction : surveillance de l'intervalle QT.
	Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifs stimulants	Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de traitement par digitaliques. Utiliser des laxatifs non stimulants.
	Digitaliques	L'hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie et de l'ECG et, si nécessaire, reconsidérer le traitement.
	Allopurinol	L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactions d'hypersensibilité  à l'allopurinol.
amlodipine	Inducteurs du CYP3A4	Aucune donnée n'est disponible sur l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis -hypericum perforatum-) peut entrainer une diminution de la concentration plasmatique d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution en association avec les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4.
	Inhibiteurs du CYP3A4	L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil, ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement posologique pourront être nécessaires.

Associations à prendre en compte

Composant	Interaction connue avec le produit cité	Autres interactions médicamenteuses
périndopril / indapamide / amlodipine	Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques	Effet antihypertenseur augmenté et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet additif)
	Autres agents antihypertenseurs	La prise d'autres médicaments antihypertenseurs peut induire une baisse supplémentaire de la pression artérielle
	Corticostéroïdes, tétracosactide	Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).
périndopril	Agents antihypertenseurs et vasodilatateurs	L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres nitrates, ou de tout autre vasodilatateur, peut réduire la pression artérielle.
	allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voie systémique) ou procaïnamide	Une administration concomitante avec des IEC peut entrainer un risque accru de leucopénie.
	Anesthésiques	Les IEC peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.
	Diurétiques (thiazidiques ou de l'anse)	Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par du périndopril.
	Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)	Augmentation du risque d'angio-oedème imputable à la diminution de l'activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.
	Sympathomimétiques	Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des IEC.
	Or	Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un traitment concomitant par IEC (dont le périndopril).
indapamide	Metformine	Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus particulièrement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/L (135 µmol/L) chez l'homme et 12 mg/L (110 µmol/L) chez la femme.
	Produits de contraste iodés	En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.   Réhydratation avant administration du produit iodé.
	Calcium (sels de)	Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
	Ciclosporine	Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
amlodipine	Atorvastatine, digoxine, warfarine ou ciclosporine	Dans les études cliniques d'interactions, les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, de  la digoxine, de la warfarine ou de la ciclosporine n'ont pas été modifiées par l'amlodipine.
	Simvastatine	L'administration concomitante de doses répétées de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine entraine une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients traités par amlodipine.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril, l'indapamide et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants : étourdissements, céphalées, paresthésie, vertiges, somnolence, troubles visuels, acouphènes, palpitations, flush, hypotension (et effets liés à l'hypotension), toux, dyspnée, troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, constipation, diarrhées, dysgeusie, nausées, dyspepsie, vomissements), prurit, rash, rash maculopapuleux, crampes musculaires, oedème des chevilles, asthénie, oedème et fatigue.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec le périndopril, l'indapamide ou l'amlodipine et classés selon les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Classification MedDRA Système Organe Classe	Effets indésirables	Fréquence
		Périndopril	Indapamide	Amlodipine
Infections et infestations	Rhinite	Très rare	-	Peu fréquent
	Eosinophilie	Peu fréquent*	-	-
Affections hématologiques et du système lymphatique	Agranulocytose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	Très rare	-
	Anémie aplasique	-	Très rare	-
	Pancytopénie	Très rare	-	-
	Leucopénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	Très rare	Très rare
	Neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	-	-
	Anémie hémolytique	Très rare	Très rare	-
	Thrombocytopénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	Très rare	Très rare
Affections du système immunitaire	hypersensibilité	-	Peu fréquent	Très rare
	Hypoglycémie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)	Peu fréquent*	-	-
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi)	Peu fréquent*	-	-
	Hyponatrémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Peu fréquent*	Indéterminée-	-
	Hyperglycémie	-	-	Très rare
	Hypercalcémie	-	Très rare	-
	Déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chez certaines populations à haut risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	-	Indéterminée	-
Affections psychiatriques	Insomnie	-	-	Peu fréquent
	Changement d'humeur (dont anxiété)	Peu fréquent	-	Peu fréquent
			-	-
	Dépression	-	-	Peu fréquent
	Troubles du sommeil	Peu fréquent	-	-
	Confusion	Très rare	-	Rare
Affections du système nerveux	Etourdissements	Fréquent	-	Fréquent
	Céphalées	Fréquent	Rare	Fréquent
	Paresthésie	Fréquent	Rare	Peu fréquent
	Vertiges	Fréquent	Rare	-
	Somnolence	Peu fréquent*	-	Fréquent
	Hypoesthésie	-	-	Peu fréquent
	Dysgueusie	Fréquent	-	Peu fréquent
	Tremblements	-	-	Peu fréquent
	Syncope	Peu fréquent*	Indéterminée	Peu fréquent
	Hypertonie	-	-	Très rare
	Neuropathie périphérique	-	-	Très rare
	Troubles extrapyramidaux  (syndromes extrapyramidaux)	-	-	Indéterminée
	Accident vasculaire cérébral, potentiellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	-	-
Affections oculaires	Troubles visuels	Fréquent	indéterminée	Peu fréquent
	Diplopie	-	-	Peu fréquent
	Myopie	-	Indéterminée	-
	Vision trouble	-	Indéterminée	-
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Acouphènes	Fréquent	-	Peu fréquent
	Palpitations	Peu fréquent*	-	Fréquent
	Tachycardie	Peu fréquent*	-	-
Affections cardiaques	Angor (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	-	-
	Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)	Très rare	Très rare	Très rare
	Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	-	Très rare
	Torsades de pointes (potentiellement fatales) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)	-	Indéterminée	-
Affections vasculaires	Flush	-	-	Fréquent
	Hypotension (et effets liés à l'hypotension) (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi)	Fréquent	Très rare	Peu fréquent
	Vascularite	Peu fréquent*	-	Très rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Fréquent	-	Très rare
	Dyspnée	Fréquent	-	Peu fréquent
	Bronchospasme	Peu fréquent	-	-
	Pneumonie à éosinophiles	Très rare	-	-
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales	Fréquent	-	Fréquent
	Constipation	Fréquent	Rare	Peu fréquent
	Diarrhée	Fréquent	-	Peu fréquent
	Dyspepsie	Fréquent	-	Peu fréquent
	Nausées	Fréquent	Rare	Fréquent
	Vomissements	Fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Bouche sèche	Peu fréquent	Rare	Peu fréquent
	Troubles du transit intestinal	-	-	Peu fréquent
	Hyperplasie gingivale	-	-	Très rare
	Pancréatite	Très rare	Très rare	Très rare
	Gastrite	-	-	Très rare
Affections hépatobiliaires	Hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	Indéterminée	Très rare
	Ictère	-	-	Très rare
	Anomalies de la fonction hépatique	-	Très rare	-
	Possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique en cas d'insuffisance hépatique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)	-	Indéterminée	-
Affections de la peau et du tissu sous cutané	Prurit	Fréquent	-	Peu fréquent
	Rash	Fréquent	-	Peu fréquent
	Rash maculo-papuleux	-	Fréquent	-
	Urticaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Peu fréquent	Très rare	Très rare
	Angio-oedème (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Peu fréquent	Très rare	Très rare
	Alopécie	-	-	Peu fréquent
	Purpura	-	Peu fréquent	Peu fréquent
	Décoloration de la peau	-	-	Peu fréquent
	Hyperhidrose	Peu fréquent	-	Peu fréquent
	Exanthème	-	-	Peu fréquent
	Réactions de photosensibilité	Peu fréquent*	Indéterminé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare
	Pemphigoïde	Peu fréquent*	-	-
	Erythème multiforme	Très rare	-	Très rare
	Syndrome de Stevens-Johnson	-	Très rare	Très rare
	Dermatite exfoliative	-	-	Très rare
	Nécrolyse épidermique toxique	-	Très rare	-
	Œdème de Quincke	-	-	Très rare
	Possibilité d'une aggravation d'un lupus érythémateux disséminé aigu préexistant	-	Indéterminée	-
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Crampes musculaires	Fréquent	-	Peu fréquent
	Œdème des chevilles	-	-	Fréquent
	Arthralgie	Peu fréquent*	-	Peu fréquent
	Myalgie	Peu fréquent*	-	Peu fréquent
	Douleurs dorsales	-	-	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Troubles de la miction, nycturie, pollakiurie	-	-	Peu fréquent
	Insuffisance rénale aigüe	Très rare	-	-
	Insuffisance rénale	Peu fréquent	Très rare	-
Affections des organes de reproduction et du sein	Impuissance	Peu fréquent	-	Peu fréquent
	Gynécomastie	-	-	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie	Fréquent	-	Peu fréquent
	Fatigue	-	Rare	Fréquent
	Œdème	-	-	Fréquent
	Douleur thoracique	Peu fréquent*	-	Peu fréquent
	Douleur	-	-	Peu fréquent
	Malaise	Peu fréquent*	-	Peu fréquent
	Œdème périphérique	Peu fréquent*	-	-
	Pyrexie	Peu fréquent*	-	-
Investigations	Prise ou perte de poids	-	-	Peu fréquent
	Augmentation de l'urée sanguine	Peu fréquent*	-	-
	Augmentation de la créatininémie	Peu fréquent*	-	-
	Elévation de la bilirubine sérique	Rare	-	-
	Elévation des enzymes hépatiques	Rare	Indéterminée	Très rare
	Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Très rare	-	-
	Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)	-	Indéterminée	-
	Elévation de la glycémie	-	Indéterminée	-
	Elévation de l'uricémie	-	Indéterminée	-
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Chutes	Peu fréquent*	-	-

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets de TRIPLIXAM sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.

Le périndopril et l'indapamide ne modifient pas l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients.

L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

 

Propriétés pharmacologiques

Liées à TRIPLIXAM :

La co-administration de périndopril/indapamide et d'amlodipine ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques par comparaison à leur administration séparée.

Liées au périndopril :

Absorption et biodisponibilité

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure (le périndopril est une prodrogue et le périndropilate est son métabolite actif). La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Distribution

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Biotransformation

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Elimination

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, pemettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

Linéarité/non-linéarité

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Populations spécifiques

·         Sujets âgés : L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

·         Insuffisants rénaux : Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

·         En cas de dialyse : La clairance du périndoprilate est de 70 mL/min.

·         Pour les patients atteints de cirrhose : Les cinétiques du périndopril sont modifiées : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi)

Liées à l'indapamide :

Absorption

L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique est atteint chez l'homme environ une heure après l'administration orale du produit.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

 

Populations spécifiques

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

Liées à l'amlodipine :

Absorption et biodisponibilité

Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %.

La biodisponibilité n'est pas affectée par la prise d'aliments.

Distribution

Le volume de distribution est approximativement de 21 L/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétés dans l'urine.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise unique journalière.

Populations spécifiques :

·         Utilisation chez le sujet âgé : le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l'amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. L'augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.

·         Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Pour le pilulier de 30 comprimés pelliculés, la stabilité après ouverture est de 30 jours

Pour le pilulier de 100 comprimés pelliculés, la stabilité après ouverture est de 100 jours.

Précautions particulières de conservation :

Pas de condition particulière de conservation.

30 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène muni d'un réducteur de débit en polyéthylène basse densité et d'un bouchon en polyéthylène basse densité contenant un agent de dessiccation.

Boîte 30 comprimés.