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Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg, comprimé pelliculé : Fiche Détaillée

Révisé médicalement par Min Clinic Staff | Mis à jour : Janvier 2026

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Stribild 150/150/200/245 mg est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30).
Autorisation de mise sur le marché le 24/05/2013 par GILEAD SCIENCES au prix de 977,09€.

À propos

Principes actifs

Elvitégravir
Cobicistat
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil

Excipients

Noyau :
Croscarmellose sodique (E468)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Lactose
Magnésium stéarate (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Silice dioxyde
Sodium laurylsulfate (E487)
Pelliculage :
Indigotine (E132)
Macrogol
Polyvinylique alcool
Talc (E553b)
Titane dioxyde (E171)
Fer oxyde (E172)

Classification ATC

anti-infectieux generaux à usage systémique
- antiviraux à usage systémique
  - antiviraux a action directe
    - antiviraux pour le traitement des infections hiv en association
      - emtricitabine, ténofovir disoproxil, elvitégravir et cobicistat

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Infection par le VIH

Indications thérapeutiques

Stribild est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus, naïfs de tout traitement antirétroviral ou infectés par une souche de VIH-1 dépourvue de mutation connue pour être associée à une résistance à aucun des trois agents antirétroviraux contenus dans Stribild (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Patients ayant déjà dû arrêter un traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil en raison d'une toxicité rénale, avec ou sans réversibilité des effets après l'arrêt du traitement.

Co-administration de Stribild avec les médicaments suivants, en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, ou de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle à Stribild (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) :

• antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques : alfuzosine

• antiarythmiques : amiodarone, quinidine

• anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

• antimycobactériens : rifampicine

• dérivés de l'ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine

• agents de motilité gastro-intestinale : cisapride

• produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

• inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine

• neuroleptiques : pimozide

• inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

• sédatifs/hypnotiques : midazolam par voie orale, triazolam

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Un comprimé à prendre une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Si le patient oublie de prendre une dose de Stribild et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Stribild dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Stribild et s'en aperçoit plus de 18 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Stribild, il doit prendre un autre comprimé.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune donnée permettant d'établir une recommandation sur la posologie chez les patients âgés de plus de 65 ans n'est disponible (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Stribild doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Le traitement par Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 70 mL/min (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour l'initiation du traitement par Stribild chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 90 mL/min.

Le traitement par Stribild doit être interrompu si la clairance de la créatinine diminue en dessous de 50 mL/min lors du traitement par Stribild car cela nécessite d'adapter l'intervalle posologique pour l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil, ce que ne permet pas l'association fixe (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les patients dont la clairance de la créatinine diminue en dessous de 70 mL/min lors du traitement par Stribild.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, l'utilisation de Stribild n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Si Stribild est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Stribild chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Stribild ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 ans pour des raisons d'efficacité/de sécurité d'emploi.

Mode d'administration

Stribild doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.

Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur verte, de 20 mm x 10 mm de dimensions, portant, sur une face, l'inscription « GSI » et sur l'autre face, le chiffre « 1 » entouré d'un carré.

Mises en garde et précautions d'emploi

Les patients doivent être avertis que le traitement antirétroviral actuel ne guérit pas l'infection par le VIH, et qu'il existe toujours un risque de transmission du VIH à d'autres personnes par contacts sexuels ou par contamination par le sang pendant le traitement par Stribild. Les précautions appropriées pour prévenir la transmission du VIH doivent continuer à être prises.

Co-administration d'autres médicaments

Stribild est un traitement complet de l'infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Stribild ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B.

Impératifs en matière de contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 µg d'éthinylestradiol et le norgestimate, comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement). La co-administration de Stribild avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et doit donc être évitée.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Stribild ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Effets sur la fonction rénale

L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la créatininémie, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique Effets indésirables).

Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements qui incluent du fumarate de ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Les patients ayant déjà dû arrêter un traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil en raison d'une toxicité rénale, avec ou sans réversibilité des effets après l'arrêt du traitement, ne doivent pas être traités par Stribild (voir rubrique Contre-indications).

Avant l'initiation du traitement par Stribild

La clairance de la créatinine doit être calculée et une glycosurie et une protéinurie doivent être recherchées chez tous les patients. Stribild ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 70 mL/min. Il est recommandé de ne pas initier Stribild chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 90 mL/min, à moins qu'après examen des options thérapeutiques disponibles, Stribild soit considéré comme le traitement à privilégier pour un patient donné.

Au cours du traitement par Stribild

La clairance de la créatinine, le phosphate sérique, la glycosurie et la protéinurie doivent être surveillés toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois pendant toute la durée du traitement par Stribild. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, il faudra envisager une surveillance plus fréquente de la fonction rénale.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut provoquer des augmentations modérées de la créatinine sérique et de faibles diminutions de la clairance de la créatinine (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 26,5 µmol/L (0,3 mg/dL) par rapport à la valeur à l'initiation du traitement devront faire l'objet d'une surveillance étroite de leur fonction rénale.

Si le taux de phosphate sérique est < 0,48 mmol/L (1,5 mg/dL) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 70 mL/min, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'interrompre le traitement par Stribild chez les patients dont la clairance de la créatinine diminue en dessous de 70 mL/min pendant le traitement, à moins que pour un patient donné, les bénéfices potentiels de cette association d'agents antirétroviraux soient supérieurs aux risques potentiels liés à la poursuite du traitement.

Le traitement par Stribild doit être interrompu chez les patients pour lesquels une diminution de la clairance de la créatinine en dessous de 50 mL/min est confirmée (car il n'est pas possible de procéder aux adaptations nécessaires de l'intervalle posologique avec l'association fixe) ou qui présentent un taux de phosphate sérique inférieur à 0,32 mmol/L (1,0 mg/dL) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques

L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique, par exemple aminosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine-2 (également appelée aldesleukine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'administration concomitante de Stribild et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire.

Changement de traitement

Chez des patients métaboliseurs lents du CYP2B6, le changement d'un traitement contenant de l'éfavirenz à Stribild peut conduire à un risque de réduction de l'exposition à l'elvitégravir en raison de l'induction prolongée du CYP3A par l'éfavirenz. Il est recommandé de surveiller la charge virale chez ces patients pendant le premier mois suivant le passage au traitement par Stribild.

Effets osseux

Dans l'étude de phase 3 GS-US-236-0103, les baisses moyennes de la densité minérale osseuse (DMO), exprimées en pourcentage, entre l'initiation du traitement et la semaine 48, étaient comparables dans le groupe Stribild (n = 54) et le groupe atazanavir boosté par le ritonavir (ATV/r) plus emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) (n = 66) au niveau du rachis lombaire (-2,6 % contre -3,3 % respectivement) et de la hanche (-3,1 % contre -3,9 % respectivement). Dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses ont été observées chez 9 sujets (1,3 %) du groupe Stribild, 6 sujets (1,7 %) du groupe éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) et 6 sujets (1,7 %) du groupe ATV/r+FTC/TDF.

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et aucune anomalie osseuse ayant des répercussions cliniques n'a été constatée au cours des 144 semaines.

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique Effets indésirables). La suspicion d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB).

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Stribild ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B.

L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Stribild doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, l'instauration d'un traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Maladie hépatique

La tolérance et l'efficacité de Stribild n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Stribild n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Aucune adaptation de la dose de Stribild n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé(e).

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement.

Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Lipodystrophie

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu'avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l'éfavirenz.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. À titre d'exemples pertinents, on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Personnes âgées

On dispose de données limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration de Stribild à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

Excipients

Stribild contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

L'utilisation de Stribild doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Stribild chez la femme enceinte. Cependant, un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Stribild ne doit être utilisé lors de la grossesse que si les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

On ne sait pas si l'elvitégravir ou le cobicistat sont excrétés dans le lait maternel. Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Stribild ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances.

Fertilité

Aucune donnée relative à l'effet de Stribild sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Étant donné que Stribild contient de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire avec Stribild. Stribild est un traitement complet de l'infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux. Ce document ne contient donc aucune information relative aux interactions médicamenteuses avec d'autres agents antirétroviraux (dont les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le cobicistat est un substrat du CYP3A et un puissant inhibiteur de ce dernier. Le cobicistat est également un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé par ce cytochrome, dans une moindre mesure. La glycoprotéine P (P-gp), la BCRP, l'OATP1B1 et l'OATP1B3 font partie des transporteurs que le cobicistat inhibe.

La co-administration de Stribild avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6, ou qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3, peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique et les effets indésirables leur étant associées (voir Utilisations concomitantes contre-indiquées et rubrique Contre-indications).

La co-administration de Stribild avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut provoquer une baisse de la clairance du cobicistat, ce qui se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat.

L'elvitégravir est un inducteur enzymatique léger et il peut potentiellement induire le CYP2C9 et/ou les enzymes UGT. Par conséquent, il est susceptible de provoquer une diminution de la concentration plasmatique des substrats de ces enzymes. L'elvitégravir est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par l'UGT1A1. Les médicaments inducteurs du CYP3A devraient donc augmenter la clairance de l'elvitégravir, entraînant une diminution de la concentration plasmatique de l'elvitégravir et, par conséquent, une perte d'effet thérapeutique de Stribild, ainsi que le développement de résistance (voir Utilisations concomitantes contre-indiquées et rubrique Contre-indications).

Utilisations concomitantes contre-indiquées

La co-administration de Stribild avec certains médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui engendre un risque potentiel de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital telles que : vasospasme ou ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l'ergotamine ou l'ergométrine par ex.), myopathie, notamment rhabdomyolyse (avec la simvastatine ou la lovastatine par ex.), sédation prolongée ou accrue, ou dépression respiratoire (avec le midazolam par voie orale ou le triazolam par ex.). La co-administration de Stribild avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A, comme l'amiodarone, la quinidine, le cisapride, le pimozide, l'alfuzosine et le sildénafil utilisé dans l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

La co-administration de Stribild et de certains médicaments inducteurs du CYP3A, comme le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte d'effet thérapeutique, et le développement de résistance (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation concomitante non recommandée

Médicaments éliminés par voie rénale

L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration de Stribild avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation de Stribild doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (également appelée aldesleukine).

Autres interactions

Les interactions entre les composants de Stribild et les autres médicaments pouvant potentiellement faire l'objet d'une administration concomitante sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec les composants de Stribild administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Stribild.

Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels de Stribild et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur la concentration des médicaments Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la C_max, la C_min¹	Recommandation concernant la co-administration avec Stribild
ANTI-INFECTIEUX
Antifongiques
Kétoconazole (200 mg 2x/jour) / Elvitégravir (150 mg 1x/jour)²	Elvitégravir : ASC : ↑ 48 % C_min : ↑ 67 % C_max : ↔ Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de co-administration avec Stribild.	Quand le kétoconazole est administré avec Stribild, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration.
Itraconazole³ Voriconazole³ Posaconazole³ Fluconazole	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations d'itraconazole, de fluconazole et de posaconazole peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de co-administration avec Stribild.	La co-administration avec Stribild doit faire l'objet d'une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Stribild, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier l'utilisation concomitante du voriconazole et de Stribild.
Antimycobactériens
Rifabutine (150 mg 1x/jour) / Elvitégravir (150 mg 1x/jour) / Cobicistat (150 mg 1x/jour)	La co-administration de rifabutine, un puissant inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d'elvitégravir et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique, ainsi que l'apparition d'une résistance. Rifabutine : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max : ↔ 25-O-désacétyl-rifabutine : ASC : ↑ 525 % C_min : ↑ 394 % C_max : ↑ 384 % Elvitégravir : ASC : ↓ 21 % C_min : ↓ 67 % C_{max :}↔	La co-administration de Stribild et de rifabutine n'est pas recommandée. S'il est nécessaire de les associer, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine, à administrer à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi). Comme une augmentation de l'exposition à la rifabutine est à prévoir, une surveillance accrue s'impose pour pouvoir repérer d'éventuels effets indésirables associés à la désacétyl-rifabutine, notamment une neutropénie ou une uvéite. Aucune étude portant sur des doses inférieures de rifabutine n'a été réalisée. Il faut garder à l'esprit qu'il est possible qu'une dose de 150 mg deux fois par semaine ne permette pas une exposition optimale à la rifabutine et provoque une résistance à la rifamycine et, par conséquent, un échec thérapeutique.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Bocéprévir Télaprévir	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée.	La co-administration avec Stribild n'est pas recommandée.
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de clarithromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co-administration de Stribild.	Aucune adaptation de la posologie de la clarithromycine n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (ClCr 60-90 mL/min). Une surveillance clinique est recommandée chez les patients ayant une ClCr < 90 mL/min. Chez les patients présentant une ClCr < 60 mL/min, l'utilisation d'autres antibactériens doit être envisagée.
Télithromycine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de télithromycine et/ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co-administration de Stribild.	Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec Stribild.
GLUCOCORTICOIDES
Corticostéroïdes inhalés/administrés par voie nasale
Fluticasone	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. L'utilisation concomitante de propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale et de Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de fluticasone et, par conséquent, une diminution des concentrations sériques de cortisol.	Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Stribild.
ANTIACIDES
Suspension antiacide contenant du magnésium/de l'aluminium (dose unique de 20 mL) / Elvitégravir (dose unique de 50 mg) / Ritonavir (dose unique de 100 mg)	Elvitégravir (administration de la suspension antiacide après ± 2 heures) : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max: ↔ Elvitégravir (administration simultanée) : ASC : ↓ 45 % Cmin : ↓ 41 % Cmax : ↓ 47 %	Avec les antiacides, les concentrations plasmatiques d'elvitégravir sont diminuées en raison de la complexation qui a lieu dans le tractus gastro-intestinal et non des modifications du pH gastrique. Il est recommandé de laisser un intervalle d'au moins 4 heures entre la prise d'antiacides et la prise de Stribild. Pour obtenir des renseignements sur les autres agents antiacides (par exemple antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons), référez-vous aux études menées sur les autres médicaments.
COMPLEMENTS ALIMENTAIRES
Compléments multivitaminés	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée.	Un effet de complexation cationique de l'elvitégravir ne pouvant être exclu lors de la co-administration de Stribild avec des compléments multivitaminés, il est recommandé d'espacer l'administration de Stribild et celle des compléments multivitaminés d'au moins 4 heures.
ANTIDIABETIQUES ORAUX
Metformine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Le cobicistat exerce une inhibition réversible sur MATE1 et les concentrations de metformine peuvent augmenter en cas de co-administration avec Stribild.	Il est recommandé de surveiller attentivement le patient et d'adapter la posologie de la metformine chez les patients sous Stribild.
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone / Elvitégravir / Cobicistat	Méthadone :	Aucune adaptation de la posologie de la méthadone n'est nécessaire.
ASC : ↔
C_min: ↔
C_max: ↔
Cobicistat :
ASC : ↔
C_min: ↔
C_max: ↔
Elvitégravir :
ASC : ↔
C_min: ↔
C_max: ↔
Méthadone/Fumarate de ténofovir disoproxil	Méthadone :
ASC : ↔
C_min: ↔
C_max: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C_min: ↔
C_max: ↔
Buprénorphine / Naloxone / Elvitégravir / Cobicistat	Buprénorphine :	Aucune adaptation de la posologie de l'association buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.
ASC : ↑ 35 %
Cmin : ↑ 66 %
Cmax : ↑ 12 %
Naloxone :
ASC : ↓ 28 %
Cmax : ↓ 28 %
Cobicistat :
ASC : ↔
C_min: ↔
C_max: ↔
Elvitégravir :
ASC : ↔
C_min: ↔
C_max: ↔
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate (0,180/0,215 mg 1x/jour) / Éthinylestradiol (0,025 mg 1x/jour) / Elvitégravir (150 mg 1x/jour) / Cobicistat (150 mg 1x/jour)⁴	Norgestimate : ASC : ↑ 126 % C_min : ↑ 167 % C_max : ↑ 108 % Éthinylestradiol : ASC : ↓ 25 % C_min : ↓ 44 % C_max: ↔	La co-administration de Stribild et d'un contraceptif hormonal doit se faire avec prudence. Le contraceptif hormonal doit contenir au moins 30 µg d'éthinylestradiol, ainsi qu'un progestatif, le norgestimate, ou les patientes doivent utiliser une autre méthode de contraception fiable (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).
	Elvitégravir : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max: ↔	Les effets à long terme d'augmentations importantes de l'exposition à la progestérone ne sont pas connus. La co-administration de Stribild avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et doit donc être évitée.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine (dose unique de 0,5 mg) / Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg)	Digoxine : ASC : ↔ Cmax : ↑ 41 %	Il est recommandé de surveiller les taux de digoxine lorsque la digoxine est associée à Stribild.
Disopyramide Flécaïnide Lidocaïne systémique Méxilétine Propafénone	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration avec Stribild.
ANTIHYPERTENSEURS
Métoprolol Timolol	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de béta-bloquants peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose si ces agents sont co-administrés avec Stribild.
Amlodipine Diltiazem Félodipine Nicardipine Nifédipine Vérapamil	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations d'inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec Stribild.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE
Bosentan	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. La co-administration avec Stribild peut provoquer une diminution de l'exposition à l'elvitégravir et/ou au cobicistat, une perte de l'effet thérapeutique et l'apparition d'une résistance.	L'utilisation d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline peut être envisagée.
ANTICOAGULANTS
Warfarine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de co-administration avec Stribild.	Une surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée en cas de co-administration avec Stribild. La surveillance de l'INR doit être poursuivie pendant les premières semaines suivant l'arrêt du traitement par Stribild.
Dabigatran	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de dabigatran peuvent augmenter en cas de co-administration avec Stribild.	Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran est co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp. Le test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à l'exposition accrue au dabigatran.
BETA-AGONISTES INHALES
Salmétérol	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. La co-administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de salmétérol, laquelle est associée à un risque potentiel de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital.	L'administration concomitante de salmétérol et de Stribild n'est pas recommandée.
INHIBITEURS DE LA HMG CO-A REDUCTASE
Rosuvastatine (dose unique de 10 mg) / Elvitégravir (dose unique de 150 mg) / Cobicistat (dose unique de 150 mg)	Elvitégravir : ASC : ↔ C_min : ↔ C_max: ↔ Rosuvastatine : ASC : ↑ 38 % C_min : ND C_max : ↑ 89 %	Les concentrations de rosuvastatine augmentent de façon transitoire lorsqu'elle est co-administrée avec de l'elvitégravir et du cobicistat. Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie lorsque la rosuvastatine est administrée en association avec Stribild.
Atorvastatine Pitavastatine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations d'atorvastatine et de pitavastatine peuvent augmenter en cas de co-administration avec de l'elvitégravir et du cobicistat.	La co-administration d'atorvastatine avec Stribild n'est pas recommandée. Si l'utilisation d'atorvastatine est jugée absolument nécessaire, la dose d'atorvastatine la plus faible possible doit être administrée, sous étroite surveillance de la sécurité. Des précautions sont nécessaires lorsque Stribild est administré en association avec de la pitavastatine.
Pravastatine Fluvastatine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de ces inhibiteurs de la HMG Co-A réductase devraient augmenter de façon transitoire en cas de co-administration avec de l'elvitégravir et du cobicistat.	Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie lorsqu'ils sont administrés en association avec Stribild.
Lovastatine Simvastatine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée.	La co-administration de Stribild et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 (PDE-5)
Sildénafil Tadalafil Vardénafil	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et de tadalafil qui peut être à l'origine d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5.	La co-administration de Stribild et de sildénafil, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée. Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Stribild est administré en association avec du tadalafil, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire. Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d'utiliser les doses suivantes en cas de co-administration avec Stribild : une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures, de vardénafil inférieure ou égale à 2,5 mg en 72 heures ou de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures.
ANTIDEPRESSEURS
Escitalopram Trazodone	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de trazodone peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Il est recommandé de faire un dosage précis de l'antidépresseur et de surveiller sa réponse.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter en cas de co-administration avec du cobicistat.	Une surveillance thérapeutique est recommandée en cas de co-administration avec Stribild.
SEDA TIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone Clorazépate Diazépam Estazolam Flurazépam Midazolam par voie orale Triazolam Zolpidem	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. Le midazolam et le triazolam sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, laquelle peut être associée à un risque de réactions graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital.	L'administration de midazolam par voie orale et de triazolam est contre-indiquée chez les patients sous Stribild (voir rubrique Contre-indications). Dans le cas d'autres sédatifs/hypnotiques, il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller leur concentration.
ANTIGOUTTEUX
Colchicine	Interaction avec les composants de Stribild non étudiée. La co-administration avec Stribild peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament.	Il peut être nécessaire de réduire la dose de colchicine. Stribild ne doit pas être co-administré avec de la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

¹ Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.

² Ces études ont été réalisées avec de l'elvitégravir boosté par le ritonavir.

³ Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires pourraient être attendues/prédites.

⁴ Cette étude a été menée avec Stribild.

Études menées avec d'autres médicaments

Selon les études d'interactions médicamenteuses menées avec les composants de Stribild, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou n'est à prévoir entre les composants de Stribild et les médicaments suivants : entécavir, famciclovir, famotidine, oméprazole et ribavirine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Stribild a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (16 %) et des diarrhées (12 %) (données combinées issues des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 menées sur 48 semaines).

De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Stribild (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie sévère avec stéatose et de lipodystrophie ont été associés au fumarate de ténofovir disoproxil et à l'emtricitabine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables, Description de certains effets indésirables particuliers).

L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec Stribild lors des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, ainsi que les effets indésirables du traitement à base d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux lors d'études cliniques et après commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence la plus élevée qui ait été observée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à Stribild d'après les études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 et des effets indésirables du traitement à base d'emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux lors d'études cliniques et après commercialisation

Fréquence		Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent :		neutropénie¹
Peu fréquent :		anémie^1,2
Affections du système immunitaire :
Fréquent :		réaction allergique¹
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :		hypophosphatémie^1,3
Fréquent :		hyperglycémie¹, hypertriglycéridémie¹, diminution de l'appétit
Peu fréquent :		hypokaliémie ^1,3
Rare :		acidose lactique ^1,4
Affections psychiatriques :
Fréquent :		insomnie, rêves anormaux
Peu fréquent :		dépression, idées suicidaires et tentative de suicide (chez les patients présentant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique)
Affections du système nerveux :
Très fréquent :		céphalées, sensations vertigineuses
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :		diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent :		élévation de l'amylase, y compris de l'amylase pancréatique¹, élévation de la lipase sérique¹, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, distension abdominale¹, flatulences
Peu fréquent :		pancréatite^1,4
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :		augmentation des transaminases¹, hyperbilirubinémie¹
Rare :		stéatose hépatique^1,4, hépatite¹
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :		Rash
Fréquent :		éruption vésiculo-bulleuse¹, éruption pustuleuse¹, éruption maculopapuleuse¹, prurit¹, urticaire¹, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)^1,2
Peu fréquent :		angioedème¹
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent :		élévation de la créatine kinase¹
Peu fréquent :		rhabdomyolyse^1,3, faiblesse musculaire^1,3
Rare :		ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)^1,3,5, myopathie^1,3
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :		insuffisance rénale ⁴, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi acquis⁴, élévation de la créatininémie⁴, protéinurie
Rare :		nécrose tubulaire aiguë ¹, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)^1,5, diabète insipide néphrogénique¹
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent :	asthénie¹
Fréquent :	douleur¹, fatigue

¹ Cet effet indésirable n'a pas été observé lors des études cliniques de phase 3 menées sur Stribild, mais il a été identifié lors d'études cliniques ou après commercialisation pour l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux.

² Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.

³ Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.

⁴ Voir rubrique Effets indésirables, Description de certains effets indésirables particuliers pour plus de précisions.

⁵ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation de l'emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes ou des études cliniques menées sur l'emtricitabine chez des patients pédiatriques infectés par le VIH, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319).

Description de certains effets indésirables particuliers

Insuffisance rénale

Dans les études cliniques menées avec Stribild pendant 48 semaines (n = 701), 6 (0,9 %) sujets du groupe Stribild et 1 (0,3 %) sujet du groupe atazanavir boosté par le ritonavir (ATV/r) plus l'association fixe d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ont interrompu la prise du traitement de l'étude en raison d'un effet indésirable au niveau rénal. Les types d'effets indésirables observées avec Stribild au niveau rénal correspondent à ceux déjà observés avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Chez quatre (0,6 %) sujets ayant reçu Stribild, les analyses biologiques ont évoqué une tubulopathie proximale ayant mené à l'interruption de Stribild. Deux des quatre sujets avaient une insuffisance rénale (c'est-à-dire une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 mL/min) à l'inclusion. Chez ces 4 sujets, les analyses biologiques évocatrices d'une tubulopathie proximale se sont améliorées, sans conséquences cliniques, dès l'interruption de Stribild. Cependant, elles ne sont redevenues complètement normales chez aucun des sujets (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il a été démontré que le cobicistat contenu dans Stribild provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la fonction glomérulaire rénale. Dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites précocement après l'instauration du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 48 semaines de traitement, la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault était de -13,9 ± 14,9 mL/min pour Stribild, -1,6 ± 16,5 mL/min pour EFV/FTC/TDF et -9,3 ± 15,8 mL/min pour ATV/r+FTC/TDF.

Interactions avec la didanosine

Stribild ne doit pas être administré avec d'autres agents antirétroviraux. Cependant, en cas d'initiation de Stribild chez des patients prenant de la didanosine ou en cas d'arrêt de Stribild et de passage à un traitement comprenant de la didanosine, il peut survenir une courte période durant laquelle des taux plasmatiques mesurables de didanosine et de ténofovir peuvent être observés. Il convient alors de noter que la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.

Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont insuffisantes. L'utilisation de Stribild n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autre(s) population(s) particulière(s)

Personnes âgées

Stribild n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration de Stribild à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance rénale

Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par Stribild (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Surdosage

En cas de surdosage le patient devra être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations de toxicité (voir rubrique Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Stribild. Comme l'elvitégravir et le cobicistat sont hautement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils puissent être éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. On peut éliminer jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportés au cours de traitements par Stribild.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR09.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'ADN du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des cytochromes P450. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, comme l'elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.

L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont tous les deux présents dans les cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro

L'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir en association double ou triple ont présenté une activité synergique en culture cellulaire. La synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir en présence de cobicistat. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50% (CE₅₀) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (CE₅₀ de 0,53 nM).

Le cobicistat n'a pas d'activité anti-VIH détectable et n'a pas d'activité antagoniste ou agoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.

L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de CE₅₀ pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

L'activité antivirale du ténofovir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE₅₀ du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 1,6 et 5,5 µM).

Résistance

En culture cellulaire

Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse, conférant une résistance à l'emtricitabine, ou de la substitution K65R au niveau de la transcriptase inverse, conférant une résistance au ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir, la stavudine ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents, ainsi qu'à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R.

Les patients dont le VIH-1 comportait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs), dont les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir était, le plus souvent, associée aux mutations T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire : H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée sur le VIH-1 comportant les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H induites par le raltégravir.

Aucune apparition de résistance au cobicistat ne peut être démontrée au sein du VIH-1 in vitro en raison de son manque d'activité antivirale.

Une résistance croisée importante a été observée entre la plupart des isolats du VIH-1 résistants à l'elvitégravir et le raltégravir, et entre les isolats résistants à l'emtricitabine et la lamivudine. Chez les patients n'ayant pas répondu au traitement par Stribild et qui étaient porteurs d'un VIH-1 avec émergence de mutations à l'origine d'une résistance à Stribild, le virus est resté sensible à tous les IP, à tous les INNTI et à la plupart des autres INTI.

Chez les patients naïfs de traitement

Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant un traitement par Stribild dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, un génotypage et un phénotypage ont été effectués sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un taux ARN VIH-1 > 400 copies/mL au moment de l'échec virologique, à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À partir de la semaine 48, on a observé l'apparition d'une ou de plusieurs mutations primaires associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir dans le VIH-1 de 13 des 25 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Stribild étaient évaluables (1,9 %, 13 patients sur 701). Les mutations du VIH-1 les plus fréquemment rencontrées étaient M184V/I (n = 12) et K65R (n = 4) de la transcriptase inverse et E92Q (n = 8), Q148R (n = 3), N155H (n = 3) et T66I (n = 2) de l'intégrase. Dans des cas isolés, d'autres mutations de l'intégrase sont apparues en plus d'une mutation primaire à l'origine de la résistance à l'INSTI : H51Y, L68V, G140C, E157Q et S153A. Les isolats du VIH-1 des patients n'ayant pas répondu au traitement et présentant une émergence de résistance à l'elvitégravir (10 des 12 sujets pour lesquels des données étaient disponibles pour les deux gènes) ont développé une résistance à l'emtricitabine et à l'elvitégravir. Dans l'analyse phénotypique du VIH-1 issu des 25 patients de la population de l'analyse de résistance, 11 patients (44 %) avaient des isolats du VIH-1 présentant une réduction de la sensibilité à l'elvitégravir, 12 patients (48 %) avaient des isolats du VIH-1 présentant une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et 2 patients (8 %) avaient des isolats du VIH-1 présentant une réduction de la sensibilité au ténofovir.

Dans l'étude GS-US-236-0103, 27 patients traités par Stribild présentaient un VIH-1 porteur de la mutation K103N associée aux INNTI dans la transcriptase inverse à l'inclusion. Ils avaient un taux de succès virologique, similaire à celui de la population globale (89 %), et n'ont présenté aucune émergence de résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir de leur VIH-1.

Expérience clinique

Chez les patients naïfs de tout traitement infectés par le VIH-1

Les données d'efficacité de Stribild reposent sur l'analyse des données recueillies à la semaine 48 des 2 études randomisées de phase 3 réalisées en double aveugle avec comparateur actif (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) et menées chez des patients naïfs de tout traitement infectés par le VIH-1 (n = 1 408).

Dans l'étude GS-US-236-0102, des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou une dose quotidienne unique de l'association fixe d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF). Dans l'étude GS-US-236-0103, des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu une dose quotidienne unique de Stribild ou d'atazanavir boosté par le ritonavir (ATV/r) plus l'association fixe d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF). Dans les deux études, le taux de réponse virologique a été évalué à la semaine 48 dans les deux bras de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (< 50 copies d'ARN VIH-1/mL, analyse snapshot).

Les caractéristiques à l'inclusion et les résultats du traitement à la semaine 48 des deux études (GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103) sont présentés dans les Tableaux 3 et 4, respectivement.

Tableau 3 : Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des sujets adultes naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 participant aux études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103

	Étude GS-US-236-0102		Étude GS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/FTC/TDF n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/TDF n = 355
Données démographiques
Age médian, années (intervalle)	38,0 (18-67)		38,0 (19-72)
Sexe
Masculin	89 %		90 %
Féminin	11 %		10 %
Origine ethnique
Blanche	63 %		74 %
Noire/Afro-américaine	28 %		17 %
Asiatique	2 %		5 %
Autre	7 %		4 %
Caractéristiques de la maladie à l'inclusion^a
Médiane du taux d'ARN plasmatique du VIH-1 à l'inclusion (intervalle), log₁₀ copies/mL	4,8 (2,6-6,5)		4,8 (1,7-6,6)
Pourcentage de sujets avec une charge virale > 100 000 copies/mL	33		40
Médiane du taux de CD4+ à l'inclusion (intervalle), x 10⁶ cellules/L	386 (3-1348)		370 (5-1132)
Pourcentage de sujets avec un taux de CD4+ < 200 cellules/mm³	13		13

^a Les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN VIH-1 à l'inclusion dans les deux études.

Tableau 4 : Résultats virologiques du traitement randomisé des études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 à la semaine 48 (analyse snapshot)^a

	Étude GS-US-236-0102		Étude GS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/FTC/TDF n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/TDF n = 355
Succès virologique ARN VIH-1 < 50 copies/mL	88 %	84 %	90 %	87 %
Différence entre les traitements	3,6 % (IC 95 % = -1,6 % ; 8,8 %)		3,0 % (IC 95 % = -1,9 % ; 7,8 %)
Échec virologique^b	7 %	7 %	5 %	5 %
Absence de données virologiques dans la fenêtre de lasemaine 48
Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient^c	3 %	5 %	3 %	5 %
Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN VIH-1 disponible < 50 copies/mL^d	2 %	3 %	2 %	3 %
Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude	0 %	0 %	0 %	0 %

^a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).

^b Inclut les sujets avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48, les sujets ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les sujets ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l'interruption.

^c Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un effet indésirable ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

^d Inclut les sujets ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Stribild a atteint le critère de non-infériorité (obtention de < 50 copies d'ARN VIH-1/mL) par rapport à l'association éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et à l'association atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.

Dans l'étude GS-US-236-0102, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 239 cellules/mm³ chez les patients traités par Stribild et de 206 cellules/mm³ chez les patients traités par EFV/FTC/TDF. Dans l'étude GS-US-236-0103, l'augmentation moyenne des CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 207 cellules/mm³ chez les patients traités par Stribild et de 211 cellules/mm³ chez les patients traités par ATV/r + FTC/TDF.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Stribild dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'infection par le VIH-1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après l'administration orale de Stribild avec de la nourriture chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la prise pour l'elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l'emtricitabine et 2 heures pour le ténofovir à la suite de la conversion rapide du fumarate de ténofovir disoproxil. La C_max, l'ASC_tau et la concentration résiduelle (C_rés) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) après l'administration de plusieurs doses de Stribild chez des sujets infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 ± 0,39 µg/mL, 23 ± 7,5 µg.h/mL et 0,45 ± 0,26 µg/mL pour l'elvitégravir, avec lequel on obtient un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport C_rés/CI₉₅ ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La C_max, l'ASC_tau et la C_rés moyennes correspondantes à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) étaient de 1,1 ± 0,40 µg/mL, 8,3 ± 3,8 µg.h/mL et 0,05 ± 0,13 µg/mL pour le cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/mL, 13 ± 4,5 µg.h/mL et 0,14 ± 0,25 µg/mL pour l'emtricitabine et 0,45 ± 0,16 µg/mL, 4,4 ± 2,2 µg.h/mL et 0,1 ± 0,08 µg/mL pour le ténofovir.

Par rapport à son administration à jeun, l'administration de Stribild accompagnée d'un repas léger (~373 kcal, 20 % de graisses) ou d'un repas riche en graisses (~800 kcal, 50 % de graisses) s'est traduite par une exposition supérieure à l'elvitégravir et au ténofovir. Pour l'elvitégravir, la C_max et l'ASC ont augmenté de 22 % et 36 % respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56 % et 91% quand elle était accompagnée d'un repas riche en graisses. La C_max et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 20 % et de 25 % respectivement quand l'administration était accompagnée d'un repas léger. La C_max est restée inchangée et l'ASC a augmenté de 25 % quand l'administration était accompagnée d'un repas riche en graisses. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la C_max (24 %) et de l'ASC (18 %) avec un repas riche en graisses, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'effet booster du cobicistat sur l'elvitégravir. Un repas léger ou riche en graisses n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine.

Distribution

L'elvitégravir est lié à 98-99 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/mL et 1 600 ng/mL, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37. Le cobicistat est lié à 97-98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre sont estimés respectivement à environ 1 400 mL/kg et 800 mL/kg. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était ~ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était ~ 4,0. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/mL.

Biotransformation

L'elvitégravir subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie majeure) et une glucuroconjugaison par les enzymes UGT1A1/3 (voie mineure). Après administration orale de [¹⁴C]elvitégravir boosté, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant ~94 % de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison, présents à de très faibles taux, présentent une activité anti-VIH très inférieure et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A et/ou le CYP2D6 et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [¹⁴C]cobicistat, 99 % de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.

Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP450 humain. Après administration de [¹⁴C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (~ 86 %) et les fèces (~ 14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.

Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations bien plus élevées (300 fois supérieures environ) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé in vitro le métabolisme des médicaments médié par les principales isoformes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception de CYP1A1/2 pour laquelle une diminution légère (6 %), mais statistiquement significative, dans le métabolisme de l'un de ses substrats a été observée.

Élimination

Après administration orale de [¹⁴C]elvitégravir/ritonavir, 94,8 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'élimination hépatobiliaire de l'elvitégravir, et 6,7 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane de l'elvitégravir après l'administration de Stribild est d'environ 12,9 heures.

Après administration orale de [¹⁴C]cobicistat, 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2 %, dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de Stribild est d'environ 3,5 heures et les expositions associées au cobicistat donnent une C_rés d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI₉₅ ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage.

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humain [hOAT1]), environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir n'ont pas été évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n'a été identifiée pour l'elvitégravir boosté par le cobicistat, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.

Origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir boosté par le cobicistat, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas encore été complètement établie chez le sujet pédiatrique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'elvitégravir chez le patient pédiatrique (âgé de 12 à < 18 ans) et la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant (âgé de 4 mois à 18 ans) sont comparables à celles observées chez l'adulte. L'exposition au ténofovir obtenue chez 8 patients pédiatriques (âgés de 12 à < 18 ans), recevant des doses orales quotidiennes de fumarate de ténofovir disoproxil de 300 mg (comprimé), était comparable aux expositions observées chez les adultes recevant des doses orales de 300 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale

Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale grave et les sujets en bonne santé. Aucune adaptation de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les propriétés pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir sont modifiées chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 mL/min ou atteints d'une maladie rénale au stade terminal devant être dialysés, la C_max et l'ASC de l'emtricitabine et du ténofovir étaient augmenté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les sujets présentant une insuffisance modérée et les sujets sains. Aucune adaptation de la posologie de l'elvitégravir ou du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'elvitégravir boosté.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfant en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.

Les conditionnements suivants sont disponibles : boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg, comprimé pelliculé : Fiche Détaillée

Contents

À propos

Principes actifs

Excipients

Classification ATC

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Posologie et mode d'administration

Mises en garde et précautions d'emploi

Grossesse et allaitement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets indésirables

Surdosage

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Propriétés pharmacologiques

Durée et précautions particulières de conservation

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