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Fycompa 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28

Fycompa est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Pérampanel (10 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 23/07/2012 par EISAI au prix de 118,72€.

 

À propos

    Principes actifs

  • Pérampanel

    Excipients

  • Noyau :
  • Lactose
  • Hydroxypropylcellulose (E463)
  • Povidone (E1201)
  • Cellulose microcristalline (E460)
  • Magnésium stéarate (E572)
  • Pelliculage :
  • Hypromellose (E464)
  • Talc (E553b)
  • Macrogol 8000
  • Titane dioxyde (E171)
  • Fer oxyde (E172)
  • Indigotine (E132)

    Classification ATC

    • système nerveux

      • anti-épileptiques

        • anti-épileptiques

          • autres anti-épileptiques

            • pérampanel

    Statut

    Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 23/07/2012.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation
  • Epilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
  • Crise généralisée tonico-clonique primaire

Indications thérapeutiques

Fycompa est indiqué en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'épilepsie.

 

Fycompa est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'épilepsie généralisée idiopathique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

 

Adultes et adolescents

La dose de Fycompa doit être augmentée progressivement en fonction de la réponse de chaque patient, afin d'optimiser le rapport bénéfice-risque.

Le pérampanel doit être pris par voie orale, une fois par jour au coucher.

 

Crises d'épilepsie partielles

Le pérampanel est efficace aux doses de 4 mg/jour à 12 mg/jour dans le traitement des crises d'épilepsie partielles.

Le traitement par Fycompa doit être instauré à la dose de 2 mg/jour. La dose peut être augmentée par paliers de 2 mg (à intervalle d'une ou deux semaines, selon les facteurs influant sur la demi-vie indiqués ci-dessous) en fonction de la réponse clinique et de la tolérance jusqu'à une dose d'entretien de 4 à 8 mg/jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance des patients à la dose de 8 mg/jour, la posologie peut être augmentée par paliers de 2 mg/jour jusqu'à atteindre 12 mg/jour. Chez les patients dont les traitements concomitants n'entraînent pas une réduction de la demi-vie du pérampanel (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), il convient de respecter un délai d'au moins deux semaines entre chaque augmentation de dose. Chez les patients dont les traitements concomitants diminuent la demi- vie du pérampanel (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), un délai d'au moins une semaine devra être observé.

 

Crises généralisées tonico-cloniques primaires

Le pérampanel est efficace à une dose allant jusqu'à 8 mg/jour dans le traitement des crises d'épilepsie généralisées tonico-cloniques primaires.

Le traitement par Fycompa doit être instauré à la dose de 2 mg/jour. La dose peut être augmentée par paliers de 2 mg (à intervalle d'une ou deux semaines, selon les facteurs influant sur la demi-vie indiqués ci-dessous) en fonction de la réponse clinique et de la tolérance jusqu'à une dose d'entretien allant jusqu'à 8 mg/jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance des patients à la dose de 8 mg/jour, la posologie peut être augmentée jusqu'à une dose de 12 mg/jour, qui peut être efficace chez certains patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients dont les traitements concomitants n'entraînent pas une réduction de la demi-vie du pérampanel (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), il convient de respecter un délai d'au moins deux semaines entre chaque augmentation de dose. Chez les patients dont les traitements concomitants diminuent la demi-vie du pérampanel (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), un délai d'au moins une semaine devra être observé.

 

A l'arrêt du traitement, la dose de Fycompa doit être réduite progressivement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Une seule dose oubliée : compte tenu de la demi-vie longue du pérampanel, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.

 

En cas d'oubli de plus d'une dose pendant une période continue de moins de cinq demi-vies (3 semaines pour les patients ne recevant pas de médicaments antiépileptiques induisant le métabolisme du pérampanel, 1 semaine pour les autres patients (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)), il convient d'envisager la reprise du traitement à la dernière dose administrée.

 

Si un patient a arrêté le pérampanel pendant une période continue de plus de 5 demi-vies, il est conseillé de suivre les recommandations d'instauration du traitement initial indiquées ci-dessus.

 

Sujets âgés (65 ans et plus)

Les études cliniques de Fycompa dans l'épilepsie n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes. L'analyse des données de sécurité de 905 patients âgés traités par le pérampanel (dans le cadre d'études en double insu menées dans des indications autres que l'épilepsie) n'a mis en évidence aucune différence du profil de sécurité en fonction de l'âge. Couplés à l'absence de différence d'exposition au pérampanel liée à l'âge, ces résultats indiquent qu'aucune adaptation de la posologie n'est requise. Le pérampanel doit malgré tout être utilisé avec précaution chez les sujets âgés, en raison des interactions médicamenteuses éventuelles chez des patients polymédiqués (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Son utilisation n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou chez les patients sous hémodialyse.

 

Insuffisance hépatique

Les augmentations de dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent reposer sur la réponse et la tolérance cliniques. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, le traitement peut être instauré à la dose de 2 mg. La dose doit être augmentée par paliers de 2 mg à intervalles d'au moins 2 semaines, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose de pérampanel ne doit pas dépasser 8 mg.

Son utilisation n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du pérampanel chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Fycompa doit être pris par voie orale une fois par jour au coucher. Il peut être pris avec ou sans aliments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le comprimé doit être avalé entier à l'aide d'un verre d'eau. Il ne doit pas être croqué, écrasé ou divisé. En l'absence de barre de cassure, les comprimés ne peuvent pas être divisés de façon précise. En avalant les comprimés sans les croquer ni les écraser, le patient est sûr de prendre la totalité de la dose.

Comprimé pelliculé vert, rond, biconvexe, portant l'inscription « E296 » gravée sur une face et « 10 » sur l' autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Idées suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des études randomisées contrôlées contre placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation des idées et comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un risque accru avec le pérampanel. Par conséquent, les patients doivent être surveillés afin de déceler les signes d'idées et de comportement suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin en cas de survenue de signes d'idées et de comportement suicidaires.

 

Troubles du système nerveux

Le pérampanel peut provoquer des sensations vertigineuses et une somnolence et peut donc avoir une influence sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

 

Contraceptifs oraux

Aux doses de 12 mg/jour, Fycompa peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs ; dans ce cas, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception non hormonale supplémentaire pendant le traitement par Fycompa (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Arrêt du traitement

Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement, afin de réduire le risque de crises d'épilepsie par effet rebond (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Cependant, compte tenu de sa demi-vie longue et de la diminution lente des concentrations plasmatiques qui en résulte, le pérampanel peut être arrêté brutalement en cas d'absolue nécessité.

 

Chutes

Il semble exister un risque accru de chutes, particulièrement chez les sujets âgés ; la raison sous- jacente n'est pas claire.

 

Agressivité

Un comportement agressif et hostile a été décrit chez des patients traités par le pérampanel. Dans les essais cliniques, l'agressivité, la colère et l'irritabilité décrites étaient plus fréquentes chez les patients traités par le pérampanel aux fortes doses. La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée et disparaissaient spontanément ou avec un ajustement de la posologie. Cependant, des cas d'intention de nuire à autrui, d'agression physique ou de comportement menaçant ont été observés chez certains patients (< 1 % dans les études cliniques sur le pérampanel). Il convient de conseiller aux patients et à leurs aidants d'alerter immédiatement un professionnel de santé, en cas de changement important de l'humeur ou de comportement. La posologie du pérampanel doit être diminuée si ces symptômes surviennent et le traitement doit être arrêté immédiatement s'ils sont graves.

 

Risque d'utilisation abusive

Des précautions s'imposent chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie et les signes d'utilisation abusive du pérampanel doivent être surveillés chez ces patients.

 

Médicaments antiépileptiques concomitants inducteurs du CYP3A

Les taux de réponse après ajout de pérampanel à doses fixes étaient inférieurs lorsque les patients recevaient un traitement concomitant par des médicaments antiépileptiques inducteurs de l'enzyme CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) par rapport au taux de réponses des patients ayant reçu des médicaments antiépileptiques concomitants non inducteurs enzymatiques. La réponse du patient doit être surveillée lors du relais d'un médicament antiépileptique concomitant non inducteur par un médicament antiépileptique inducteur enzymatique et vice versa. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance des patients, la dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 2 mg/jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Autres médicaments concomitants (non antiépileptiques) inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450

La réponse clinique et la tolérance des patients doivent être suivies étroitement lors de l'ajout ou du retrait d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450, car les concentrations plasmatiques du pérampanel peuvent être diminuées ou augmentées ; il est possible que la dose de pérampanel doive être ajustée en conséquence.

 

Fycompa contient du lactose. Par conséquent, ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes

Fycompa n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, à moins d'une nécessité absolue.


Grossesse

Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du pérampanel chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat à des doses entraînant une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Fycompa n'est pas recommandé pendant la grossesse.


Allaitement

Les études menées chez des rates allaitantes ont mis en évidence l'excrétion de pérampanel et/ou de ses métabolites dans le lait (pour plus d'informations, voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne sait pas si le pérampanel est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Fycompa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.


Fertilité

Dans l'étude de fertilité chez le rat, des cycles oestraux prolongés et irréguliers ont été observés chez les femelles recevant une dose élevée (30 mg/kg) ; ces changements n'ont toutefois pas altéré la fécondité et les premiers stades du développement embryonnaire. Il n'y a pas eu d'effet sur la fécondité des mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'effet du pérampanel sur la fécondité humaine n'a pas été établi.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Fycompa n'est pas considéré comme étant un inducteur ou inhibiteur puissant des isoenzymes du cytochrome P450 ou des UDP-glucuronosyltransférases [UGT] (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). 


Contraceptifs oraux
Chez des femmes en bonne santé, l'administration concomitante de Fycompa à la dose de 12 mg (mais pas de 4 ou 8 mg/jour) pendant 21 jours et d'un contraceptif oral combiné a diminué l'exposition au lévonorgestrel (les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC ont été diminuées chacune de 40 %). L'ASC de l'éthinylestradiol n'a pas été modifiée par Fycompa à la dose de 12 mg, tandis que sa Cmax a été diminuée de 18 %. Par conséquent, il convient de prendre en compte le risque de diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux contenant des progestatifs chez les femmes ayant besoin de 12 mg/jour de Fycompa et de leur demander d'utiliser un autre moyen de contraception fiable supplémentaire (dispositif intra-utérin, préservatif) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Interactions entre Fycompa et les autres médicaments antiépileptiques
Les interactions éventuelles entre Fycompa (jusqu’à 12 mg une fois par jour) et d’autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées lors des études cliniques et dans l’analyse pharmacocinétique de population de quatre études de phase III combinées menées chez des patients présentant des crises d’épilepsie partielles et des crises généralisées tonico-cloniques primaires. Le tableau ci-dessous présente une synthèse de l’effet de ces interactions sur la concentration moyenne à l’état d’équilibre.

Médicament

antiépileptique

coadministré

Effet du médicament antiépileptique sur la concentration de Fycompa

Effet de Fycompa sur la concentration du médicament antiépileptique

Carbamazépine

Diminution d'un facteur 2,75

Diminution < 10 %

Clobazam

Pas d'effet

Diminution < 10 %

Clonazépam

Pas d'effet

Pas d'effet

Lamotrigine

Pas d'effet

Diminution < 10 %

Lévétiracétam

Pas d'effet

Pas d'effet

Oxcarbazépine

Diminution d'un facteur 1,9

Augmentation de 35 % 1)

Phénobarbital

Pas d'effet

Pas d'effet

Phénytoïne

Diminution d'un facteur 1,7

Pas d'effet

Topiramate

Diminution de 19 %

Pas d'effet

Acide valproïque

Pas d'effet

Diminution < 10 %

Zonisamide

Pas d'effet

Pas d'effet

1)    Le métabolite actif monohydroxycarbazépine n'a pas été évalué.

Certains médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) augmentent la clairance du pérampanel et, par conséquent, diminuent les concentrations plasmatiques du pérampanel.

La carbamazépine, connue pour être un inducteur enzymatique puissant, a diminué de deux tiers les concentrations du pérampanel dans une étude menée chez des volontaires sains.

Un résultat similaire a été observé dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d’épilepsie partielles recevant le pérampanel à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires recevant le pérampanel à des doses allant jusqu’à 8 mg/jour dans des études cliniques contrôlés contre placebo. La clairance totale de Fycompa a augmenté lors de l’administration concomitante de carbamazépine (multiplication par 2,75), de phénytoïne (multiplication par 1,7) et d’oxcarbazépine (multiplication par 1,9), qui sont des inducteurs connus des enzymes du métabolisme (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il convient de tenir compte de cet effet et de prendre les mesures appropriées lors de l’ajout ou du retrait de ces médicaments antiépileptiques au traitement d’un patient.

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles recevant Fycompa à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlées contre placebo, Fycompa n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la clairance du clonazépam, du lévétiracétam, du phénobarbital, de la phénytoïne, du topiramate, du zonisamide, de la carbamazépine, du clobazam, de la lamotrigine et de l'acide valproïque à la plus forte dose de pérampanel évaluée (12 mg/jour).

Dans l'analyse pharmacocinétique de population de patients épileptiques, le pérampanel a diminué de 26 % la clairance de l'oxcarbazépine. L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée en métabolite actif, la monohydroxycarbazépine, par les réductases cytosoliques. L'effet du pérampanel sur les concentrations de la monohydroxycarbazépine n'est pas connu.

La dose du pérampanel est déterminée par l'effet clinique indépendamment des autres médicaments antiépileptiques.

Effet du pérampanel sur les substrats du CYP3A
Chez des volontaires sains, Fycompa (6 mg une fois par jour pendant 20 jours) a diminué de 13 % l'ASC du midazolam. Une diminution plus importante de l'exposition au midazolam (ou à d'autres substrats sensibles du CYP3A) à des doses plus fortes de Fycompa ne peut être exclue.


Effet des inducteurs du cytochrome P450 sur la pharmacocinétique du pérampanel
Les inducteurs puissants du cytochrome P450, tels que la rifampicine et le millepertuis sont susceptibles de diminuer les concentrations du pérampanel. Le felbamate a diminué les concentrations de certains médicaments et pourrait également diminuer celles du pérampanel.

Effet des inhibiteurs du cytochrome P450 sur la pharmacocinétique du pérampanel
Chez des volontaires sains, un inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg une fois par jour pendant 10 jours), a augmenté de 20 % l'ASC du pérampanel et a allongé de 15 % sa demi-vie (67,8 h contre 58,4 h). Des effets plus importants ne peuvent être exclus lorsque le pérampanel est associé à un inhibiteur du CYP3A ayant une demi-vie plus longue que le kétoconazole ou lorsque la durée du traitement par l'inhibiteur est plus longue. Des inhibiteurs puissants d'autres isoformes du cytochrome P450 pourraient également augmenter les concentrations du pérampanel.

Lévodopa. Chez des volontaires sains, Fycompa (4 mg une fois par jour pendant 19 jours) n'a pas eu d'effet sur la Cmax ou l'ASC de la lévodopa.

Alcool
Les effets du pérampanel et ceux de l'alcool ont été additifs ou synergiques sur les activités nécessitant des capacités de réaction et de la vigilance, telles que l'aptitude à conduire, comme l'a montré une étude d'interaction pharmacodynamique menée chez des volontaires sains. L'administration répétée de pérampanel à raison de 12 mg/jour a augmenté les niveaux de colère, dedésorientation et de dépression, tels que déterminés à l'aide de l'échelle POMS d'évaluation de l'humeur en 5 points (Profile of MoodState) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ces effets peuvent également être observés lorsque Fycompa est utilisé en association avec d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central (SNC).

Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Une analyse pharmacocinétique de population de patients adolescents inclus dans les études de phase III n'a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans l'ensemble des études contrôlées et non contrôlées menées chez des patients présentant des crises d'épilepsie partielles, 1 639 patients ont reçu le pérampanel, parmi lesquels 1 147 ont été traités pendant 6 mois et 703 pendant plus de 12 mois.

 

Dans les études contrôlées et non contrôlées menées chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires, 114 patients ont reçu le pérampanel, parmi lesquels 68 ont été traités pendant 6 mois et 36 pendant plus de 12 mois.

 

Effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement

Dans les études cliniques de phase III contrôlées menées chez des patients présentant des crises d'épilepsie partielles, le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 1,7 %, 4,2 % et 13,7 % respectivement chez les patients randomisés pour recevoir le pérampanel aux doses recommandées de 4 mg, 8 mg et 12 mg/jour et de 1,4 % chez les patients du groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1% dans l'ensemble des groupes pérampanel et incidence supérieure à celle observée chez les patients recevant le placebo) ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été des sensations vertigineuses et une somnolence.

 

Dans les études cliniques de phase III contrôlées menées chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires, le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 4,9 % chez les patients randomisés pour recevoir le pérampanel 8 mg et de 1,2 % chez les patients du groupe placebo. L'effet indésirable le plus fréquent (≥ 2 % dans le groupe pérampanel et incidence supérieure à celle observée chez les patients recevant le placebo) ayant entraîné l'arrêt du traitement a été des sensations vertigineuses.

 

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables, identifiés par l'analyse de la base de données de sécurité complète des études cliniques menées avec Fycompa, sont présentés par classe de systèmes d'organes et fréquence. La première analyse a été réalisée en prenant en compte tous les événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) dans les études de phase III en double insu menées dans l'épilepsie, survenus chez ≥ 2 % des patients de l'ensemble des groupes Fycompa. Les critères suivants ont également été pris en compte : taux d'incidence supérieurs à ceux observés avec le placebo ; intensité, gravité et taux d'arrêt de traitement dus aux événements indésirables ; analyses de l'exposition et de la relation dose-effet ; et la cohérence avec la pharmacologie de Fycompa. Les EIAT survenus à une fréquence moindre, mais répondant aux mêmes critères que les EIAT plus fréquents, ont également été pris en considération. Les effets indésirables sont présentés selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000,

< 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

 

La dose de 2 mg/jour n'a pas été incluse dans cette évaluation, car elle n'est pas considérée comme efficace et les taux EIAT dans ce groupe de dose ont été en général comparables ou inférieurs à ceux observés dans le groupe placebo.

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Perte d'appétit Augmentation de l'appétit

 

Affections psychiatriques

 

Agressivité

Colère

Anxiété

Désorientation

Idées suicidaires Tentative de suicide

Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse Somnolence

Ataxie Dysarthrie Troubles de l'équilibre Irritabilité

 

Affections oculaires

 

Diplopie Vision trouble

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

Vertige

 

Affections gastro-intestinales

 

Nausées

 

Affections musculo- squelettiques et systémiques

 

Dorsalgies

 

Troubles généraux

 

Trouble de la

marche

Fatigue

 

Investigations

 

Prise de poids

 

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 

Chute

 

 

Population pédiatrique

Selon la base de données des études cliniques incluant 165 adolescents, la fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les adolescents devraient être similaires à celles observées chez les adultes.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Les données cliniques concernant un surdosage de pérampanel chez l'homme sont limitées. Dans un cas de surdosage volontaire qui aurait pu conduire à l'ingestion d'une dose pouvant atteindre 264 mg, le patient a présenté des épisodes d'altération de l'état mental, d'agitation et de comportement agressif ; il s'est rétabli sans séquelles. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour les effets du pérampanel. Un traitement symptomatique et de maintien des fonctions vitales, pouvant comprendre la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient est indiqué. Du fait de sa demi-vie longue, les effets provoqués par le pérampanel peuvent être prolongés. En raison de la faible clairance rénale, les mesures spécifiques telles qu'une diurèse forcée, une dialyse ou une hémoperfusion sont peu susceptibles d'être efficaces.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fycompa a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le pérampanel peut provoquer des sensations vertigineuses et une somnolence et peut donc altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule, de ne pas utiliser de machines complexes et de ne pas entreprendre d'autres activités susceptibles d'être dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient certains que le pérampanel n'altère par leur capacité à effectuer ces tâches (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX22

 

Mécanisme d'action

Le pérampanel est le premier représentant de la classe des antagonistes sélectifs, non compétitifs des récepteurs ionotropiques au glutamate de type AMPA (acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4- isoxazole propionique) présents sur les neurones post-synaptiques. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central (SNC) et il est impliqué dans différents troubles neurologiques provoqués par une hyperexcitabilité neuronale. L'activation des récepteurs AMPA par le glutamate serait responsable de l'essentiel de la transmission synaptique excitatrice rapide dans le cerveau. Dans les études in vitro, le pérampanel n'est pas entré en compétition avec l'AMPA pour la liaison aux récepteurs AMPA, mais la liaison du pérampanel a été déplacée par des antagonistes non compétitifs des récepteurs AMPA, ce qui indique que le pérampanel est un antagoniste non compétitif de ces récepteurs. In vitro, le pérampanel a inhibé l'augmentation du calcium intracellulaire induite par l'activation des récepteurs AMPA (mais pas celle induite par l'activation des récepteurs NMDA). In vivo, le pérampanel a significativement allongé la période de latence des crises d'épilepsie chez un modèle d'épilepsie induite par les récepteurs AMPA.

 

Le mécanisme précis par lequel le pérampanel exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.

 

Effets pharmacodynamiques

Une analyse (d'efficacité) pharmacocinétique-pharmacodynamique a été réalisée à partir des données groupées issues de trois études d'efficacité dans les crises d'épilepsie partielles. De plus, une analyse (d'efficacité) pharmacocinétique-pharmacodynamique a été réalisée dans le cadre d'une étude d'efficacité dans les crises généralisées tonico-cloniques primaires. Dans les deux analyses, l'exposition au pérampanel est corrélée à la diminution de la fréquence des crises.

 

Fonctions psychomotrices. Chez des volontaires sains, des doses uniques et répétées de 8 mg et 12 mg ont altéré les fonctions psychomotrices de façon dose-dépendante. Les effets du pérampanel sur des tâches complexes telles que la conduite de véhicules et les effets délétères de l'alcool ont été additifs ou synergiques. Les résultats des tests des fonctions psychomotrices sont revenus au niveau initial dans les 2 semaines suivant l'arrêt de l'administration de pérampanel.

 

Fonction cognitive. Dans une étude menée chez des volontaires sains afin d'évaluer les effets du pérampanel sur la vigilance et la mémoire, à l'aide d'une batterie de tests classique, aucun effet du pérampanel n'a été observé après l'administration de doses uniques ou répétées de pérampanel allant jusqu'à 12 mg/jour.

 

Vigilance et humeur. Chez des volontaires sains ayant reçu de 4 à 12 mg/jour de pérampanel, les niveaux de vigilance (éveil) ont diminué de façon dose-dépendante. L'humeur ne s'est détériorée qu'après l'administration de 12 mg/jour ; les changements de l'humeur étaient minimes et traduisaient une baisse générale de la vigilance. L'administration de doses répétées de 12 mg/jour de pérampanel a également potentialisé les effets de l'alcool sur l'attention et la vigilance et augmenté les niveaux de colère, désorientation et dépression, déterminés à l'aide de l'échelle POMS d'évaluation de l'humeur en 5 points.

 

Électrophysiologie cardiaque. Le pérampanel administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 12 mg n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QTc et n'a pas eu d'effet dose-dépendant ou cliniquement significatif sur la durée du complexe QRS.

 

Efficacité et sécurité clinique

 

Crises d 'épilepsie partielles

L'efficacité de Fycompa en association dans les crises d'épilepsie partielles a été établie par trois études multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo, de 19 semaines chez des patients adultes et adolescents. Les sujets présentaient des crises d'épilepsie partielles avec ou sans généralisation secondaire et non correctement contrôlées par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants. Durant une période initiale de 6 semaines, les patients devaient présenter plus de cinq crises d'épilepsie, avec des périodes sans crise n'excédant pas 25 jours. Dans ces trois études cliniques, l'ancienneté moyenne de l'épilepsie était d'environ 21,06 ans. Entre 85,3 % et 89,1 % des patients prenaient deux à trois médicaments antiépileptiques concomitants avec ou sans stimulation concurrente du nerf pneumogastrique.

 

Deux études (études 304 et 305) ont été menées pour comparer les doses de 8 et 12 mg/jour de Fycompa à un placebo et la troisième étude (étude 306) pour comparer les doses de 2, 4 et 8 mg/jour de Fycompa à un placebo. Dans les trois études, après une phase initiale de 6 semaines avant la randomisation destinée à établir la fréquence initiale des crises d'épilepsie, les patients ont été randomisés et la posologie a été augmentée progressivement jusqu'à la dose attribuée par randomisation. Pendant la phase de titration des trois études, le traitement a été instauré à la dose de 2 mg/jour et la dose était augmentée chaque semaine par paliers de 2 mg/jour jusqu'à la dose cible. Les patients présentant des événements indésirables intolérables pouvaient poursuivre le traitement à la même dose ou recevoir une dose inférieure à la dose antérieure. Dans les trois études, la phase de titration a été suivie d'une phase d'entretien d'une durée de 13 semaines, au cours de laquelle les patients devaient recevoir une dose stable de Fycompa.

 

Les taux de répondeurs à 50 % (définis par une réduction de 50 % de la fréquence des crises) combinés ont été de 19 % pour le placebo, 29 % pour la dose de 4 mg, 35 % pour la dose de 8 mg et 35 % pour la dose de 12 mg. Un effet statistiquement significatif sur la diminution de la fréquence des crises au cours d'une période de 28 jours (entre la phase initiale et la phase de traitement) a été observé par rapport au groupe placebo avec le traitement par Fycompa aux doses de 4 mg/jour (étude 306), 8 mg/jour (études 304, 305 et 306) et 12 mg/jour (études 304 et 305). Les taux de répondeurs à 50 % dans les groupes 4 mg, 8 mg et 12 mg ont été respectivement de 23,0 %, 31,5 % et 30,0% en association avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et de 33,3 %, 46,5 % et 50,0 % lorsque le pérampanel était administré en association avec des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. Ces études montrent que le pérampanel administré en association aux doses de 4 mg à 12 mg une fois par jour est significativement plus efficace que le placebo dans cette population.

Les données des études contrôlées contre placebo montrent une amélioration du contrôle des crises d'épilepsie avec la dose 4 mg de Fycompa une fois par jour et que ce bénéfice est majoré lorsque la dose est augmentée à 8 mg/jour. Dans la population globale, l'efficacité observée à la dose de 12 mg n'a pas été meilleure que celle observée à la dose de 8 mg. Un bénéfice de la dose de 12 mg a été observé chez certains patients supportant bien la dose de 8 mg et lorsque la réponse clinique à cette dose était insuffisante. Une réduction cliniquement significative de la fréquence des crises par rapport au placebo a été obtenue dès la deuxième semaine de traitement lorsque les patients atteignaient une dose journalière de 4 mg.

 

Dans les études cliniques, 1,7 % à 5,8 % des patients traités par le pérampanel ont été libres de crises pendant la période d'entretien de 3 mois par rapport à 0 % à 1,0 % des patients recevant le placebo. Il n'existe aucune donnée concernant les effets du retrait des médicaments antiépileptiques concomitants pour parvenir à une monothérapie par le pérampanel.

 

Étude d'extension en ouvert

Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patients ayant terminé les études randomisées menées chez les patients présentant des crises d'épilepsie partielles ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert (n = 1 186). Les patients ayant participé aux études randomisées ont reçu le pérampanel en relais pendant 16 semaines, suivies d'une période d'entretien au long cours (≥ 1 an). La dose journalière moyenne était de 10,05 mg.

 

Crises généralisées tonico-cloniques primaires

L'efficacité de Fycompa en association chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'épilepsie idiopathique généralisée présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) a été établie par une étude multicentrique, randomisée en double insu, contrôlée contre placebo (étude 332). Les patients éligibles traités par un à trois médicaments antiépileptiques à dose stable présentant au moins trois crises généralisées tonico-cloniques primaires pendant la période de préinclusion de 8 semaines ont été randomisés pour recevoir Fycompa ou le placebo. La population était composée de 164 patients (Fycompa N = 82, placebo N = 82). La posologie était augmentée progressivement sur quatre semaines jusqu'à une dose cible de 8 mg par jour ou jusqu'à la dose maximale tolérée et les patients ont été traités pendant 13 semaines supplémentaires au dernier palier de dose atteint à la fin de la période de titration. La durée totale de la période de traitement était de 17 semaines. Le médicament à l'étude était administré une fois par jour.

 

Le taux de répondeurs à 50 % (réduction de 50 % de la fréquence des crises généralisées tonico- cloniques primaires) pendant la période d'entretien a été significativement plus élevé dans le groupe pérampanel (58,0 %) que dans le groupe placebo (35,8 %) (P = 0,0059). Le taux de répondeurs à 50 % a été de 22,2 % en association avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et de 69,4 % lorsque le pérampanel était administré en association avec des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. Le nombre de patients traités par le pérampanel recevant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques était faible (n = 9). La variation en pourcentage médiane de la fréquence des crises généralisées tonico-cloniques primaires sur une période de 28 jours pendant les périodes de titration et d'entretien (combinées) par rapport à la période avant la randomisation a été plus importante avec le pérampanel (-76,5 %) qu'avec le placebo (-38,4 %) (P < 0,0001). Pendant la période d'entretien de 3 mois, 30,9 % des patients (25/81) traités par le pérampanel ont été libres de crises généralisées tonico-cloniques primaires par rapport à 12,3 % des patients (10/81) recevant le placebo.

 

Autres sous-types d'épilepsie généralisée idiopathique

L'efficacité et la sécurité du pérampanel chez les patients présentant des crises myocloniques n'ont pas été établies. Les données disponibles sont insuffisantes pour tirer des conclusions.

L'efficacité du pérampanel dans le traitement des absences n'a pas été démontrée.

Dans l'étude 332, chez les patients présentant des crises GTCP et des crises myocloniques concomitantes, 16,7 % des patients (4/24) traités par le pérampanel ont été libres de crises par rapport à 13,0 % des patients (3/23) recevant le placebo. Chez les patients présentant des crises d'absence concomitantes, 22,2 % des patients (6/27) traités par le pérampanel ont été libres de crises par rapport à 12,1 % des patients (4/33) recevant le placebo. 23,5 % des patients (19/81) traités par le pérampanel ont été libres de tous les types de crises par rapport à 4,9 % des patients (4/81) recevant le placebo.

 

Phase d'extension en ouvert

Sur les 140 patients ayant terminé l'étude 332, 114 (81,4 %) sont entrés dans la phase d'extension.

Les patients de l'étude randomisée ont reçu le pérampanel en relais pendant 6 semaines, suivies d'une période d'entretien au long cours (≥ 1 an). Dans la phase d'extension, 73,7 % des patients reçoivent une dose journalière modale de pérampanel supérieure à 4 à 8 mg par jour et 16,7 % une dose journalière modale supérieure à 8 à 12 mg par jour. Une diminution d'au moins 50 % de la fréquence des crises GTCP a été observée chez 65,9 % des patients après un an de traitement pendant la phase d'extension (par rapport à leur fréquence de crises lors de l'inclusion avant le traitement par le pérampanel). Ces données concordaient avec celles de la variation en pourcentage de la fréquence des crises et ont montré que le taux de répondeurs à 50 % chez les patients présentant des crises GTCP était généralement stable au cours du temps de la semaine 26 environ jusqu'à la fin de l'année 2. Des résultats similaires ont été observés lorsque tous les types de crises et absences par rapport aux crises myocloniques ont été évalués au cours du temps.

 

Relais par une monothérapie

Il n'existe aucune donnée concernant les effets du retrait des médicaments antiépileptiques concomitants pour parvenir à une monothérapie par le pérampanel.

 

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Fycompa dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'épilepsies résistantes au traitement (syndromes épileptiques idiopathiques liés à l'âge et syndromes épileptiques liés à la localisation) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage chez les adolescents).

 

Les trois études pivot de phase III en double insu, contrôlées contre placebo ont inclus 143 adolescents âgés de 12 à 18 ans. Les résultats chez ces adolescents ont été comparables à ceux observés dans la population adulte.

 

L'étude 332 a inclus 22 adolescents âgés de 12 à 18 ans. Les résultats chez ces adolescents ont été comparables à ceux observés dans la population adulte.

La pharmacocinétique du pérampanel a été étudiée chez des volontaires sains adultes (âgés de 18 à 79 ans), des adultes et adolescents présentant des crises d'épilepsie partielles et des crises généralisées tonico-cloniques primaires, des adultes atteints de la maladie de Parkinson, des adultes présentant une neuropathie diabétique, des adultes atteints de sclérose en plaques et des sujets présentant une insuffisance hépatique.

Absorption

Après administration orale, le pérampanel est facilement absorbé, sans signe d'effet de premier passage hépatique important. Les aliments ne modifient pas l'ampleur de l'absorption, mais ralentissent sa vitesse. En cas d'administration avec des aliments, les concentrations plasmatiques maximales sont diminuées et retardées de 2 heures par rapport à l'administration à jeun.

Distribution

Les données des études in vitro indiquent que la liaison du pérampanel aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %.

Des études in vitro montrent que le pérampanel n'est pas un substrat ni un inhibiteur significatif des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) 1, 2, 3 et 4, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1, 2 et 3 et des pompes d'efflux que sont la glycoprotéine P et la protéine BCRP (Breast Cancer Résistance Protein).

Biotransformation

Le pérampanel est fortement métabolisé par oxydation primaire suivie d'une glucuroconjugaison. Les résultats des études in vitro utilisant des CYP humains recombinants et des microsomes hépatiques humains montrent que le métabolisme oxydatif primaire fait intervenir le CYP3A. Cependant, le métabolisme n'a pas été complètement élucidé et d'autres voies ne peuvent être exclues.

Après l'administration de pérampanel radiomarqué, les métabolites du pérampanel n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma.

Élimination

Après l'administration d'une dose de pérampanel radiomarqué chez 8 volontaires sains âgés, 30 % de la radioactivité récupérée ont été retrouvés dans les urines et 70 % dans les fèces. Dans les urines et les fèces, la radioactivité récupérée était essentiellement composée d'un mélange de métabolites oxydés et conjugués. Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données combinées de 19 études de phase I, la demi-vie (t1/2) moyenne du pérampanel était de 105 heures.

Lorsque le pérampanel a été administré en association avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A, le t1/2 moyen a été de 25 heures.

Linéarité/non-linéarité

Chez des volontaires sains, l'augmentation des concentrations plasmatiques du pérampanel a été directement proportionnelle à celle des doses administrées dans la plage de doses comprises entre 2 mg et 12 mg. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans les études cliniques contrôlées contre placebo, une relation linéaire entre la dose et la concentration plasmatique de pérampanel a été observée.

Populations particulières

 

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques du pérampanel après administration d'une dose unique de 1 mg ont été évalués chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et B, respectivement) par rapport à 12 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. La clairance apparente moyenne du pérampanel libre était de 188 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance légère contre 338 ml/min chez les témoins appariés et de 120 ml/min ; chez les sujets présentant une insuffisance modérée contre 392 ml/min chez les témoins appariés. Le t1/2 a été plus long chez les sujets présentant une insuffisance légère (306 h contre 125 h) et chez les sujets présentant une insuffisance modérée (295 h contre 139 h) que chez les volontaires sains appariés.

 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du pérampanel n'a pas été évaluée de façon formelle chez les patients insuffisants rénaux. Le pérampanel est éliminé presque exclusivement par métabolisme suivi d'une excrétion rapide des métabolites ; les métabolites du pérampanel ne sont retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles ayant une clairance de la créatinine comprise entre 39 et 160 ml/min et qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlés contre placebo, la clairance du pérampanel n'a pas été influencée par la clairance de la créatinine. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient Fycompa à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans le cadre d'une étude clinique contrôlée contre placebo, la clairance du pérampanel n'a pas été influencée par la clairance de la créatinine initiale.

Sexe

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlés contre placebo, la clairance du pérampanel chez les femmes (0,54 l/h) a été plus faible de 18 % que chez les hommes (0,66 l/h).

Sujets âgés (65 ans et plus)

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles (âgés de 12 à 74 ans) et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (âgés de 12 à 58 ans) et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour ou 12 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlés contre placebo, aucun effet significatif de l'âge sur la clairance du pérampanel n'a été observé. Aucune adaptation de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Une analyse pharmacocinétique de population de patients adolescents inclus dans les études de phase III, n'a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale.

Études d'interactions médicamenteuses

 

Evaluation in vitro des interactions médicamenteuses Inhibition des enzymes du métabolisme des médicaments

Dans des microsomes hépatiques humains, le pérampanel (30 µmol/l) a présenté un faible effet inhibiteur sur le CYP2C8 et sur l'UGT1A9 parmi les principaux cytochromes et glucuronosyltransférases hépatiques.

 

Induction des enzymes du métabolisme des médicaments

Par rapport aux témoins positifs (dont le phénobarbital et la rifampicine), le pérampanel a été un inducteur faible du CYP2B6 (30 µmol/l) et du CYP3A4/5 (≥ 3 µmol/l) parmi les principaux CYP et UGT hépatiques dans des hépatocytes humains en culture.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

5 ans

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes thermoformées en PVC/aluminium. Boîte de 28.