Tygacil 50 mg, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 10 flacons de 50 mg

Tygacil est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv (10) à base de Tigécycline (50 mg).
Mis en vente le 24/04/2006 par WYETH PHARMACEUTICALS FR. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Tigécycline

Excipients

• Lactose
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • tétracyclines

      • tétracyclines

        • tigécycline

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 24/04/2006.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection de la peau
• Infection des tissus mous
• Infection intra-abdominale

Indications thérapeutiques

Tygacil est indiqué chez l'adulte et l'enfant âgé de 8 ans et plus dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :

•     Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), à l'exclusion des infections du pied chez les patients diabétiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

•     Infections intra-abdominales compliquées (IIAC).

 

Tygacil ne doit être utilisé qu'en l'absence d'antibiothérapie alternative appropriée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être allergiques à la tigécycline.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée chez l'adulte est une dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est justifiée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).

Chez les patients (y compris pédiatriques) avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de Tygacil doit être réduite de 50 %. La dose adulte doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après la dose de charge de 100 mg. Le traitement des patients avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Tygacil est réservé aux patients âgés de 8 ans et plus après consultation d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses.

   Enfants âgés de 8 à <12 ans : 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures par voie intraveineuse jusqu'à une dose maximale de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

   Adolescents âgés de 12 à < 18 ans : 50 mg de tigécycline toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

Enfants âgés de moins de 8 ans :

Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 8 ans en raison de l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette tranche d'âge et du fait du risque de coloration des dents (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration :

Tygacil est administré uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

La tigécycline doit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patients pédiatriques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poudre lyophilisée orange (sous forme libre ou agglomérée).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Au cours des études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, les infections intra-abdominales compliquées, les infections cutanées du pied chez les patients diabétiques, les pneumonies nosocomiales et au cours des études sur des infections dues à des bactéries résistantes, un taux de mortalité plus élevé a été observé chez les patients traités par Tygacil par rapport à ceux traités avec les comparateurs.

 

Les causes de ces résultats n'ont pas été identifiées, mais une efficacité moindre que celle des comparateurs ne peut être exclue.

 

Dans les essais cliniques menés chez des patients ayant une infection intra-abdominale compliquée, un retard de cicatrisation de la plaie chirurgicale a été associé à une surinfection. Un patient chez qui est constaté un retard de cicatrisation doit être surveillé afin de détecter une surinfection (voir rubrique Effets indésirables).

 

Les patients chez qui surviennent des surinfections, notamment des pneumonies nosocomiales, semblent avoir une évolution plus défavorable. La survenue d'une surinfection doit être étroitement surveillée. Si un foyer infectieux différent d'une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou d'une infection intra-abdominale compliquée, est mis en évidence après le début du traitement par Tygacil, une autre antibiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité dans le traitement de cette nouvelle infection, doit être envisagée.

 

Tygacil n'est indiqué que chez l'adulte dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous, et des infections intra-abdominales compliquées. L'utilisation de Tygacil dans des indications non approuvées est déconseillée.

 

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées avec la tigécycline (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

 

Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, et quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des affections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possible contribution de la tigécycline doit être envisagée (voir rubrique Effets indésirables).

 

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique Effets indésirables).

 

Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être graves, ont été rapportés (de façon peu fréquente) lors du traitement par la tigécycline (voir rubrique Effets indésirables). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des symptômes, signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés sont apparus après au moins une semaine de traitement. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'améliore après l'arrêt de la tigécycline. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.

 

Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients ayant des pathologies sous-jacentes sévères, sont limitées.

 

Dans les études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58,6 %), suivie des abcès majeurs (24,9 %). N'ont pas été inclus les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés, les patients avec ulcère de decubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co-morbidité tels que diabète (25,8 %), maladie vasculaire périphérique (10,4 %), toxicomanie intraveineuse (4,0 %) et infection par le VIH (1,2 %), était restreint. L'expérience est aussi limitée dans le traitement des patients avec bactériémie concomitante (3,4 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline. Les résultats d'une large étude menée chez des patients atteints d'une infection du pied diabétique, ont montré que la tigécycline était moins efficace que le comparateur. Par conséquent, la tigécycline ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir rubrique Indications thérapeutiques).

 

Dans les études cliniques menées dans les infections intra-abdominales compliquées, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (50,3 %), suivie par d'autres infections moins fréquemment rapportées telles que les cholécystites compliquées (9,6 %), les perforations intestinales (9,6 %), les abcès intra-abdominaux (8,7 %), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal (8,3 %), les péritonites (6,2 %) et les complications de diverticulite (6,0 %). Parmi ces patients, 77,8 % avaient une péritonite constatée en per opératoire. Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés, les patients avec un score APACHE II > 15 (3,3 %) ou avec des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (11,4 %) étaient en nombre limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est également restreinte (5,6 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.

 

L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors de traitement de patients sévères ayant une infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors de traitement de patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique (voir rubrique Effets indésirables).

 

L'effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été clairement établi. L'excrétion biliaire représente approximativement 50 % de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.

 

Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation approprié doit être utilisé pour surveiller les patients sous anticoagulant traités par tigécycline (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitement antibiotique (voir rubrique Effets indésirables).

 

L'utilisation de la tigécycline peut entraîner une croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons.

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, et des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection (voir rubrique Effets indésirables).

 

Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l'homme, l'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir rubrique Effets indésirables).

 

Population pédiatrique

L'expérience clinique avec l'utilisation de la tigécycline dans le traitement des infections chez les patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus est très limitée (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, l'utilisation chez l'enfant doit se limiter aux situations cliniques où aucun autre antibiotique n'est disponible.

 

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables très fréquents chez l'enfant et l'adolescent (voir rubrique Effets indésirables). Une attention particulière doit être accordée au risque de déshydratation. La tigécycline doit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patients pédiatriques.

 

Les douleurs abdominales sont fréquemment rapportées chez l'enfant et chez l'adulte. Les douleurs abdominales peuvent évoquer une pancréatite. En présence d'une pancréatite, le traitement par tigécycline doit être interrompu.

 

Les tests de la fonction hépatique, les paramètres de coagulation, les paramètres hématologiques, l'amylase et la lipase doivent être surveillés avant l'instauration du traitement par tigécycline et régulièrement pendant le traitement.

 

Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 8 ans en raison de l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette tranche d'âge et parce que la tigécycline peut être associée à une coloration définitive des dents (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré que l'administration de tigécycline pendant la grossesse peut avoir un effet nocif sur le foetus (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La tigécycline ne doit pas être utilisée qu'en cas de nécessité absolue.

 

Allaitement

On ne sait pas si la tygécycline ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. D'après les études effectuées chez l'animal, la tigécycline est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Ne pouvant éliminer ce risque potentiel chez l'enfant allaité, l'administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l'allaitement, et l'interruption de l'allaitement doit être envisagée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Fécondité

La tigécycline n'a affecté ni l'accouplement ni la fertilité chez les rats exposés à des doses allant jusqu'à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de l'Aire sous la courbe (ASC). Chez les rates, il n'y avait pas d'effets liés au produit sur les cycles ovariens ou utérins à des expositions allant jusqu'à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de l'Aire sous la courbe (ASC).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

L'administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40 % et 23 %, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68 % et 29 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est toujours pas élucidé. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les tests de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La warfarine n'a pas eu d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.

 

La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l'activité des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline n'est ni un inhibiteur compétitif ni un inhibiteur irréversible des enzymes du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez le volontaire sain, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine (donnée à la posologie de 0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur sa clairance. La digoxine n'affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.

 

Dans les études in vitro, il n'a pas été observé d'antagonisme entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.

 

L'utilisation concomitante d'antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l'efficacité de ces contraceptifs.

 

Sur la base d'une étude in vitro, la tigécycline est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourraient affecter la pharmacocinétique de la tigécycline (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Effets indésirables

a.        Résumé du profil de sécurité

 

Au total, 2393 patients ayant une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une infection intra-abdominale compliquée ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase 3 et de phase 4.

 

Dans les essais cliniques, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (21 %) et des vomissements (13 %). Ils étaient réversibles, d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).

 

Les événements indésirables rapportés avec Tygacil au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous :

 

Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante : Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥1/1.000, < □ 1/100) ; Rare (≥1/10.000, < 1/1.000) ; Très rare (< 1/10.000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

La fréquence des effets indésirables observés depuis la commercialisation de Tygacil et issus de la notification spontanée, ne pouvant pas être estimée, a été classée comme « fréquence indéterminée ».

 

b.        Liste des effets indésirables

 

Infections et infestations:

Fréquent : Sepsis/ choc septique, pneumonie, abcès, infections

 

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : Allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP)

Peu fréquent : Thrombocytopénie, augmentation de l'INR

 

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : Hypoglycémie, hypoprotéinémie

 

Affections du système nerveux:

Fréquent : Vertiges

 

Affections vasculaires:

Fréquent : Phlébite

Peu fréquent : Thrombophlébite

 

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent : Nausées, vomissements, diarrhée

Fréquent : Douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie

Peu fréquent : Pancréatite aiguë (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Affections hépatobiliaires:

Fréquent : Augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie

Peu fréquent : ictère, atteinte hépatique principalement cholestatique

Fréquence indéterminée : Insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Prurit, rash

Fréquence indéterminée : Réactions cutanées sévères incluant le Syndrome de Stevens-Johnson

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Retard de cicatrisation, réaction au site d'injection, céphalées

Peu fréquent : Inflammation, douleur, oedème et phlébite au site d'injection

 

Investigations :

Fréquent : Augmentation de l'amylasémie, augmentation de l'urée sanguine

 

c.       Description de certains effets indésirables

 

Effets de classe des antibiotiques :

Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Effets de classe des tétracyclines :

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effets indésirables de la classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti- anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

L'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Dans les études cliniques de phase 3 et 4 menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous ainsi que les infections intra-abdominales compliquées, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7,1 %) que chez les patients recevant les traitements comparateurs (5,3 %). Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2,2 %) et les comparateurs (1,1 %).

 

Chez les patients traités par Tygacil, les anomalies des ASAT et des ALAT ont été plus fréquemment rapportées après le traitement alors que chez les patients recevant les traitements comparateurs, elles ont été plus fréquemment rapportées pendant le traitement.

 

Dans l'ensemble des études de phases 3 et 4 (menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous ainsi que les infections intra-abdominales compliquées), le taux de décès a été de 2,4 % (54/2216) chez les patients traités par tigécycline et 1,7 % (37/2206) chez les patients traités par les comparateurs.

 

Population pédiatrique

Des données très limitées de sécurité d'emploi proviennent de deux études de pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun événement nouveau ou inattendu relatif à la sécurité d'emploi n'a été observé avec la tigécycline dans ces études.

 

Dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à dose unique croissante, la sécurité d'emploi de la tigécycline a été évaluée chez 25 enfants âgés de 8 à 16 ans récemment guéris de leurs infections. Le profil d'effets indésirables de la tigécycline chez ces 25 sujets était globalement comparable avec celui observé chez l'adulte.

 

La sécurité d'emploi de la tigécycline a également été évaluée dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à doses multiples croissantes, chez 58 enfants âgés de 8 à 11 ans atteints d'ICPTM (n = 15), d'IIAC (n = 24) ou de pneumonie communautaire (n = 19). Le profil d'effets indésirables de la tigécycline chez ces 58 sujets était globalement comparable avec celui observé chez l'adulte, à l'exception des nausées (48,3 %), des vomissements (46,6 %) et d'une élévation de la lipasémie (6,9 %) qui se sont révélés plus fréquents chez l'enfant que chez l'adulte.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Il n'existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage. L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la fréquence des nausées et vomissements. La tigécycline n'est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de la tigécycline sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite et l'utilisation de machines (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibiotiques pour usage systémique, Tétracyclines, code ATC :J01AA12.

Mode d'action

La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.

Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. A une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Mécanisme de résistance

La tigécycline est capable de surmonter les deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines : la protection ribosomiale et l'efflux. Il a été montré que la résistance croisée entre la tigécycline et la minocycline pour les Enterobacteriaceae est due aux pompes d'efflux multidrogues. Il n'y a pas de résistance croisée au niveau du site d'action entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.

La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La surexpression des pompes d'efflux AcrAB et AdeABC sont responsables de la diminution de la sensibilité, respectivement des Proteeae et Pseudomonas aeruginosa, et de Acinetobacter baumannii.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques déterminées par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

Staphylococcus sp : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

Streptococcus sp autres que S. pneumoniae : S ≤ 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l

Enterococcus sp : S ≤ 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l

Enterobacteriaceae : S ≤ □ 1^{(^)} mg/l et R > 2 mg/l.

^{(^)} La tigécycline a une activité in vitro diminuée vis-à-vis des Proteus, Providencia, et Morganella sp.

Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra- abdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2mg/l de tigécycline.

L'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques est peu démontrée. Une efficacité clinique a cependant été observée dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.

Spectre d'activité antibactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram positif Enterococcus sp† Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae * Groupe des Streptococcus anginosus* (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptocoques du groupe viridans Aérobies à Gram négatif Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaérobies Clostridium perfringens† Peptostreptococcus sp† Prevotella sp

Espèces inconstamment sensibles

Aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaérobies Groupe des Bacteroides fragilis†

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram négatif Pseudomonas aeruginosa

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

^† Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, concentrations critiques ci-dessus.

Population pédiatrique

Dans une étude menée en ouvert à doses multiples croissantes, 39 enfants âgés de 8 à 11 ans qui présentaient une IIAC ou une ICPTM, ont reçu de la tigécycline (0,75, 1 ou 1,25 mg/kg). Tous les patients ont reçu la tigécycline en IV pendant au moins 3 jours consécutifs et jusqu'à 14 jours consécutifs maximum, avec la possibilité de poursuivre le traitement par un antibiotique administré par voie orale à partir du quatrième jour.

La guérison clinique a été évaluée entre 10 et 21 jours après l'administration de la dernière dose du traitement. Le résumé de la réponse clinique dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) est présenté dans le tableau suivant.

Guérison clinique, population mITT
	0,75 mg/kg	1 mg/kg	1,25 mg/kg
Indication	n/N (%)	n/N (%)	n/N (%)
IIAC	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
ICPTM	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
Total	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

 

Les données d'efficacité présentées ci-dessus doivent être analysées avec précaution car des traitements antibiotiques concomitants étaient autorisés dans cette étude. Par ailleurs, le faible nombre de patients doit également être pris en compte.

Absorption

La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.

 

Distribution

In vitro, la liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques est comprise entre 71 % et 89 % quand elle est mesurée à des concentrations comparables à celles observées dans les études cliniques (0,1 à 1,0 µg/ml). Des études pharmacocinétiques menées chez l'animal et chez l'homme ont montré que la tigécycline était largement distribuée dans l'organisme.

 

Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de ¹⁴C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution de la tigécycline à l'état d'équilibre est en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extra-vasculaire.

 

Il n'existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière hémato-encéphalique chez l'homme.

 

Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé : dose initiale de charge de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la C_max sérique de la tigécycline observée à l'état d'équilibre est de 866 ± 233 ng/ml quand la tigécycline est perfusée en 30 minutes et de 634 ± 97 ng/ml avec des perfusions en 60 minutes. L'ASC₀-_12h à l'état d'équilibre est de 2349 ± 850 ng.h/ml.

 

Biotransformation

La tigécycline est faiblement métabolisée (moins de 20 %). Les études réalisées chez le volontaire sain et utilisant la ¹⁴C-tigécycline, montrent que celle-ci est excrétée par voies rénale et fécale essentiellement sous forme inchangée. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu'un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétats.

 

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains relatent que la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur compétitif pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP) : 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH, ce qui suggère l'absence d'inhibition compétitive de ces enzymes.

 

Élimination

Le bilan d'excrétion réalisé en utilisant la ¹⁴C-tigécycline indique qu'environ 59 % de la dose sont éliminés par excrétion biliaire/fécale, et 33 % sont excrétés par voie rénale. Globalement, la principale voie d'élimination de la tigécycline est l'excrétion biliaire sous forme inchangée. La glucuronidation et l'excrétion rénale de la tigécycline inchangée sont des voies secondaires.

 

La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est égale à environ 13 % de la clairance totale. L'élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses répétées, suit une courbe poly-exponentielle. Une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 42 heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.

 

Les études in vitro utilisant des cellules Caco-2 indiquent que la tigécycline n'inhibe pas le flux de digoxine, suggérant que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette information in vitro est cohérente avec l'absence d'effet de la tigécycline sur l'exposition de la digoxine observée dans l'étude d'interaction in vitro décrite ci-dessus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

La tigécycline est un substrat de la P-gp d'après une étude utilisant une lignée cellulaire surexprimant la P-gp. L'implication éventuelle de la protéine de transport P-gp sur la distribution de la tigécycline n'est pas connue. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourraient affecter la pharmacocinétique de la tigécycline.

 

Populations particulières

 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25 % et 55 %, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23 % et 43 % (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min, n = 6). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était 30 % plus importante que chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Patients âgés

Aucune modification de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la tigécycline a été étudiée dans deux études. La première étude a inclus des enfants âgés de 8 à 16 ans (n=24) qui ont reçu des doses uniques de tigécycline (0,5, 1, ou 2 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 50 mg, 100 mg et 150 mg, respectivement) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. La seconde étude a été réalisée chez des enfants âgés de 8 à 11 ans qui ont reçu toutes les 12 heures des doses répétées de tigécycline (0,75, 1, ou 1,25 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 50 mg) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. Aucune dose de charge n'a été administrée durant ces études. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Moyenne ± Ecart Type de Dose Normalisée de Tigécycline à 1 mg/kg. Cmax et ASC chez les Enfants
Age (années)	N	Cmax (ng/ml)	ASC (ng·h/ml)*
Dose unique
8 -11	8	3881±6637	4034 ± 2874
12 -16	16	8508± 11433	7026 ± 4088
Doses répétées
8 - 11	42	1911±3032	2404 ± 1000
* dose unique ASC0-∞, doses répétées ASC0-12h

 

Chez les adultes, l'ASC_0-12h cible après administration de la dose de charge recommandée de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures, était approximativement de 2500 ng·h/ml.

 

L'analyse pharmacocinétique de population des deux études a identifié le poids corporel comme une covariable de la clairance de la tigécycline chez les enfants âgés de 8 ans et plus. Il est attendu qu'avec un schéma posologique de 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures (jusqu'à une dose maximale de 50 mg toutes les 12 heures) chez l'enfant âgé de 8 à moins de 12 ans, et de 50 mg toutes les 12 heures chez l'adolescent de 12 à moins de 18 ans, des expositions comparables soient obtenues par rapport à celles observées chez l'adulte traité avec le schéma posologique approuvé.

 

Des valeurs de C_max supérieures à celles des patients adultes ont été observées chez plusieurs enfants dans ces études. Par conséquent, la vitesse de perfusion de la tigécycline doit être ajustée avec soin chez l'enfant et l'adolescent.

 

Sexe

Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée entre les hommes et les femmes. La valeur de l'ASC a été estimée plus élevée de 20 % chez la femme que chez l'homme.

 

Groupe ethnique

Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée en fonction de l'origine ethnique des sujets.

 

Poids

La clairance, la clairance rapportée au poids, et l'ASC n'étaient pas notablement différentes parmi les patients de poids différents, notamment ceux pesant 125 kg ou plus. L'ASC était 24 % plus basse chez les patients pesant 125 kg ou plus. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant 140 kg ou plus.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

 

Une fois reconstituée et diluée dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver à une température inférieure à 25 °C.

 

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique Durée de conservation.

Les substances actives suivantes ne doivent pas être administrées en même temps que Tygacil via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion: amphotéricine B, complexe lipidique d'amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination
:
Les solutions intraveineuses compatibles sont les solutions pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 50 mg/ml (5 %) et de Ringer Lactate.
Lorsqu'elle est administrée via un dispositif en Y, la tigécycline diluée avec du chlorure de sodium 0,9 % pour injection est compatible avec les médicaments ou solutions suivants : amikacine, dobutamine, dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (avec de l'EDTA), chlorure de potassium, propofol, ranitidine, théophylline ettobramycine.

La poudre lyophilisée doit être reconstituée avec 5,3 ml d'une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 50 mg/ml (5%), ou de Ringer Lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon jusqu'à dissolution du médicament, prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).

Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre). A noter : Le flacon contient 6 % de produit en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent 50 mg de la substance active. La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange ; si ce n'est pas le cas, elle doit être jetée. Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l'administration.

Tygacil peut être administré en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Tygacil avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose à 50 mg/ml (5 %). L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure communejvoir rubrique Incompatibilités.).

Ce médicament est à usage unique seulement ; tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les solutions intraveineuses compatibles sont les solutions pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 50 mg/ml (5 %) et de Ringer Lactate.

Lorsqu'elle est administrée via un dispositif en Y, la tigécycline diluée avec du chlorure de sodium 0,9 % pour injection est compatible avec les médicaments ou solutions suivants : amikacine, dobutamine, dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (avec de l'EDTA), chlorure de potassium, propofol, ranitidine, théophylline et tobramycine.

Flacon de 5 ml en verre transparent de type 1, muni d'un bouchon en caoutchouc butyl gris et serti d'un joint amovible en aluminium. Boîte de dix flacons.