Ticlid 250 mg, comprimé pelliculé, boîte de 50

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Ticlid est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (50) à base de Ticlopidine chlorhydrate (250 mg).
Mis en vente le 08/05/1978 par SANOFI-AVENTIS FRANCE et retiré du marché le 05/09/2014.

À propos

Principes actifs

Ticlopidine chlorhydrate

Excipients

Cellulose microcristalline (E460)
Povidone (E1201)
Citrique acide (E330)
Amidon de maïs
Magnésium stéarate (E572)
Stéarique acide (E570)
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Titane dioxyde (E171)
Macrogol 8000

Classification ATC

sang et organes hématopoiétiques
- antithrombotiques
  - antithrombotiques
    - inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, héparine exclue
      - ticlopidine

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose
Claudication intermittente
Thrombose des abords artérioveineux en hémodialyse chronique
Prothèse coronaire

Indications thérapeutiques

· Prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose.

Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de la ticlopidine par rapport à l'aspirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) dans la prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'il convient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (voir rubrique Effets indésirables).

· Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de claudication intermittente authentifiée.

· Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux en hémodialyse chronique.

· Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :

· diathèses hémorragiques,

· lésions organiques susceptibles de saigner : ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,

· hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,

· antécédents de manifestations allergiques à la ticlopidine, ou à l'un des composants de ce médicament

· antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).

Posologie et mode d'administration

ADULTE.

Voie orale.

· Dans l'ensemble des indications la posologie est de deux comprimés par jour, à prendre pendant les repas.

· Dans le cas d'une endoprothèse coronaire, le traitement sera institué juste avant ou le jour de la pose de l'endoprothèse et sera poursuivi pendant 4 à 6 semaines, à la posologie de 2 comprimés par jour (500 mg), en association avec l'aspirine (100 à 325 mg/j).

La prescription sera relayée par l'aspirine seule (75 à 100 mg- dose maximale 300/325 mg).

Population pédiatrique :

L'utilisation chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée en raison du manque d'expérience dans les essais cliniques.

Comprimé pelliculé blanc.

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde

· La ticlopidine peut induire des effets indésirables, d'ordre hématologique ou hémorragique (voir rubrique Effets indésirables).

· Des cas d'agranulocytose, de pancytopénie et de rares cas de leucémie ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

· Les atteintes hématologiques sont essentiellement des atteintes de la lignée blanche. Dans la grande majorité des cas, ces accidents surviennent au cours du 1er trimestre de traitement.

· Certains cas sont graves (neutropénies sévères, agranulocytoses) et parfois d'évolution mortelle.

· Les évolutions graves, voire fatales des effets hématologiques ou hémorragiques s'inscrivent le plus souvent dans des conditions particulières :

o mesures de surveillance non respectées, retard de diagnostic et mesures thérapeutiques inappropriées à l'effet indésirable;

o association à des anticoagulants ou à des antiagrégants plaquettaires tels que l'aspirine et les AINS. Cependant, dans le cas d'une endoprothèse coronaire (stent), on associe la ticlopidine à l'aspirine (100 à 325 mg par jour) pour une durée d'environ 1 mois suivant la mise en place.

Il convient donc de respecter strictement les indications de l'autorisation de mise sur le marché, les précautions d'emploi et les contre-indications.

Précautions d'emploi

Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines :

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telles que clopidogrel, prasugrel) (voir rubrique Effets indésirables). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angio-oedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine on un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité.

Surveillance hématologique :

· Il est nécessaire de procéder à des numérations - formules sanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement. En cas de traitement inférieur à 3 mois, un contrôle de la numération-formule sanguine (plaquettes comprises) doit être effectué dans les 15 jours qui suivent l'arrêt.

Quand le taux de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1500/mm3, les résultats doivent être confirmés.

· Dans le cas d'une neutropénie (< 1500 neutrophiles /mm3) ou d'une thrombopénie (< 100 000 plaquettes /mm3), il est nécessaire d'arrêter le traitement.

o La ticlopidine ayant une demi-vie longue, tout patient interrompant le traitement dans les trois premiers mois suivant son instauration doit effectuer une numération - formule sanguine avec contrôle des cellules de la lignée blanche 2 semaines après l'arrêt du traitement.

o Un contrôle sanguin, incluant le comptage des différents leucocytes et des plaquettes, doit être continué jusqu'à retour à des valeurs normales.

Surveillance clinique :

o Il est important d'informer le patient des signes et symptômes révélateurs d'une neutropénie (fièvre, angine, ulcères buccaux), d'une thrombopénie et/ou des anomalies de l'hémostase (hémorragies prolongées ou inattendues, ecchymoses, purpura, coloration des selles en noir) et de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT).(Voir ci-dessous)

Le patient doit suspendre son traitement et contacter immédiatement son médecin si l'un des signes ou symptômes cités ci-dessus apparaît. La décision de reprendre le traitement devra être prise après évaluation des caractéristiques cliniques et des résultats biologiques.

o Le patient doit, de plus, être informé des symptômes d'hépatite (par exemple : jaunisse, selles décolorées, urine foncée) et doit en informer son médecin.

o Le diagnostic clinique de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT) (affection rare et potentiellement fatale) est caractérisé par une thrombopénie, une anémie hémolytique, des symptômes neurologiques semblables à ceux d'un accident ischémique transitoire ou d'un accident vasculaire cérébral ou d'une insuffisance rénale et de fièvre.

Son apparition peut être très rapide. La plupart des cas sont survenus lors des 8 premières semaines de traitement.

L'évolution pouvant être fatale, il est recommandé de prendre contact avec une équipe spécialisée devant toute suspicion de PTT.

Il a été montré que la plasmaphérèse améliore le pronostic. L'administration de plaquettes pouvant entraîner une augmentation du risque de thrombose, elle doit être évitée si possible.

· Suspendre le traitement en cas de survenue d'une diarrhée sévère.

Surveillance de l'hémostase :

· La ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risque hémorragique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La ticlopidine ne devrait pas être administrée en association avec les héparines, les anticoagulants oraux et les médicaments antiagrégants plaquettaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : encadré et rubrique et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ; cependant, dans les cas exceptionnels où l'administration concomitante est indispensable, une surveillance clinique et hématologique étroite doit être réalisée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

o Lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple : extraction dentaire), un allongement du temps de saignement est attendu.

· Lors d'une intervention chirurgicale, il convient d'arrêter le traitement 10 jours au moins avant l'opération (sauf dans les cas où le maintien d'une activité antithrombotique est indispensable) en prenant en compte le risque hémorragique induit par la ticlopidine.

o En situation d'urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisés seuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique et l'allongement du temps de saignement: l'administration renouvelable de 0,5 à 1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine à la posologie de 0,2 à 0,4 µg/kg ou l'apport de plaquettes fraîches sous forme de concentrés unitaires plaquettaires.

La ticlopidine étant fortement métabolisée par le foie :

o La ticlopidine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique. En cas de suspicion d'une insuffisance hépatique, les tests d'évaluation de la fonction hépatique doivent être réalisés et cela tout particulièrement durant les premiers mois du traitement. Le traitement doit être arrêté, et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués en cas de survenue d'hépatite ou de jaunisse.

o Lors des essais cliniques contrôlés, aucun effet inattendu n'est apparu chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et aucune donnée n'est disponible concernant un ajustement posologique chez les patients avec une insuffisance rénale plus sévère.

Cependant, chez les insuffisants rénaux, une réduction de la posologie voire un arrêt du traitement peut être nécessaire en cas de problèmes hémorragiques ou hématologiques.

o Un suivi attentif des effets indésirables (signes cliniques, symptômes) doit être réalisée chez tous les patients en particulier pendant les 3 premiers mois de traitement.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine passe dans le lait maternel.

La tolérance de la ticlopidine en cas d'allaitement n'a pas été établie, en conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite sauf en cas de nécessité absolue.

Effets indésirables

A) Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques, soit spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :

Fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1000) ; très rare (>1/10 000). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe organe	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie, y compris neutropénie sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), agranulocytose.	Thrombopénie isolée ou exceptionnel-lement associée à une anémie hémolytique. Agranulocytose pouvant se compliquer en septicémie ou en choc septique potentiellement fatal.	Pancytopénie, aplasie médullaire, purpura thrombotique thrombopénique (associant thrombopénie, anémie hémolytique, troubles neurologiques, atteinte rénale et fièvre), leucémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), thrombocytose.
Affections du système immunitaire				Réactions immunologiques avec différentes manifestations telles que réactions allergiques, éosinophilie, anaphylaxie, oedème de Quincke, arthralgie, vascularite, syndrome lupique, pneumopathie allergique, néphropathie d'hypersensibilité pouvant évoluer en insuffisance rénale. Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que clopidogrel, prasugrel) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections du système nerveux	Céphalée, sensation vertigineuse.	Troubles sensoriels (neuropathie périphérique).	Acouphènes.
Affections vasculaires		Contusions, ecchymoses, épistaxis, hématurie, hémorragie conjonctivale, saignements péri et post-opératoires, hémorragies potentiellement sévères et parfois fatales.	Hémorragie intracrânienne.
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, nausées.	Ulcère gastroduodénal.		Diarrhée sévère avec colite (incluant les colites lymphocytaires).
Affections hépatobiliaires	Augmentation des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines et des transaminases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).	Augmentation de la bilirubine.	Hépatite (cytolytique et/ou cholestatique).	Cas d'hépatites d'évolution fatale, hépatite fulminante.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash cutané, particulièrement de type maculo-papulaire ou urticarien, souvent associés à un prurit, pouvant être généralisé.	Dermatite exfoliative.		Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration				Fièvre.
Investigations	Augmentation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie.

B) Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Dans le cadre de deux importantes études cliniques contrôlées multicentriques (CATS et TASS) portant sur 2048 patients atteints d'accidents ischémiques transitoires ou d'accidents vasculaires cérébraux traités par ticlopidine, une incidence de 2,4% de neutropénies, dont 0,8% de neutropénies sévères (<450 neutrophiles/mm3), a été rapportée. L'évolution a été fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance. La moëlle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.

Manifestations hémorragiques

En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir.

Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou postopératoires.

Affections gastro-intestinales (notamment diarrhée, nausées).

En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter le traitement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

En général, les éruptions cutanées apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.

Affections hépatobiliaires

Des cas d'augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine ont été rapportés au cours des 4 premiers mois de traitement.

De rares cas d'hépatites cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement. Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt du traitement.

Des cas d'insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/ou baisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatals (hépatite fulminante) ont été rapportés.

Investigations

Lipides sanguins :

Les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10% après un à quatre mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

Surdosage

D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer une intolérance gastro-intestinale sévère.

Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (temps de saignement) est nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, un risque de saignement peut être attendu.

En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et d'appliquer des mesures générales de soutien.

Si une correction rapide du temps de saignement est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut supprimer les effets de la ticlopidine. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

La ticlopidine ne peut pas être dialysée.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets indésirables de la ticlopidine tels que les sensations vertigineuses peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Propriétés pharmacologiques

ANTITHROMBOTIQUE/ANTI-AGREGANT PLAQUETTAIRE à l'exclusion de l'héparine,

(B01AC05 : sang, organes hématopoïétiques).

· La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongation du temps de saignement.

Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo ; cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis en évidence.

· La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n'agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMP cyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d'action.

· Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, à une pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport aux valeurs initiales.

La prolongation du temps de saignement sans brassard est moins prononcée.

Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupart des patients.

L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dans les deux jours qui suivent l'administration biquotidienne de ticlopidine.

L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après une prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.

A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70% l'agrégation plaquettaire à l'ADP (2,5 µmol/l).

Des doses inférieures s'accompagnent d'une baisse correspondante de l'effet antiagrégant.

· Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versus aspirine (1300 mg/j) , plus de 3000 patients ayant présenté un accident ischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus et suivis sur une période moyenne de 3 ans.

Une réduction significative :

· du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),

· du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou non fatals (critère secondaire combiné), a été observée sous ticlopidine pendant la durée de l'étude.

Le bénéfice a été maximal pendant la première année de traitement.

Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine, l'absorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ 2 heures après la prise.

L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de la ticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de 7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. La demi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à 50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas en corrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament. La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique. Après administration orale de produit radioactif, 50 à 60 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et de 23 à 30% dans les selles.

Sujet âgé

Les principales études cliniques ont été menées sur une population de patients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidine est modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique et thérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.