Imipenem cilastatine ranbaxy 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 500 mg
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Imipenem/cilastatine ranbaxy est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Imipénème + cilastatine (500 mg/500 mg).
Mis en vente le 22/09/2008 par RANBAXY PHARMA GENERIQUES. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.
À propos
- Imipénème
- Cilastatine
Principes actifs
- Sodium bicarbonate (E550i)
Excipients
anti-infectieux generaux à usage systémique
antibactériens à usage systémique
autres bétalactamines
carbapénèmes
imipénème et inhibiteur d'enzyme
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 22/09/2008.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Infection intra-abdominale compliquée
- Pneumonie sévère
- Infection intra et post-partum
- Infection urinaire compliquée
- Infection compliquée de la peau et des tissus mous
- Episode fébrile chez le patient neutropénique
Indications thérapeutiques
IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte et l'enfant de 1 an et plus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :
· infections intra-abdominales compliquées,
· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,
· infections intra-partum et post-partum,
· infections urinaires compliquées,
· infections compliquées de la peau et des tissus mous.
IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.
Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections citées ci-dessus.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des agents antibactériens.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
· Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.
· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).
Posologie et mode d'administration
Posologie
Les recommandations posologiques d'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY concernent la quantité d'imipénem/cilastatine à administrer.
La dose quotidienne d'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY doit tenir compte du type et de la sévérité de l'infection, du/des pathogène(s) isolé(s), de la fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Adultes et adolescents
Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 ml/min/1,73 m2), les schémas posologiques recommandés sont :
· 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU
· 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.
Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.
Il est nécessaire de réduire la dose lorsque :
· la clairance de la créatinine est < 70 ml/min/1,73 m2 (voir tableau 1) ou
· le poids corporel est < 70 kg. La dose à administrer pour les patients dont le poids est < 70 kg doit être adaptée et sera calculée en utilisant la formule suivante :
poids actuel (en kg) X dose standard
70 (kg)
La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.
Insuffisance rénale
Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :
1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2000 mg, 3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.
2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d'administration.
Tableau 1 : Schéma à dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale et un poids ≥ 70 kg* | ||||||
Dose quotidienne totale pour les patients ayant une fonction rénale normale (mg/jour) | Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) | |||||
41‑70 |
| 21‑40 |
| 6‑20 |
| |
Dose en mg (intervalle en heures) | ||||||
2 000/2 000 3 000/3 000 4 000/4 000 | 500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8) | 250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6) | 250/250 (12) 500/500 (12)** 500/500 (12)** |
* Une diminution proportionnelle, supplémentaire de la dose administrée, doit être effectuée chez les patients pesant moins de 70 kg. La dose à administrer doit être adaptée et calculée en divisant le poids réel du patient (en kg) par 70 kg et en multipliant par la dose recommandée dans le tableau 1.
** Une administration de la dose de 500 mg/500 mg chez des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 6 et 20 ml/min/1,73 m2, peut être associée à un risque accru de convulsions.
Patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2
IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.
Patients sous hémodialyse
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2 et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 6 à 20 ml/min/1,73 m2 (voir tableau 1).
L'imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation par l'hémodialyse. IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY doit être administré après l'hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d'hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY chez les patients sous dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Patients âgés
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique ³ 1 an
Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.
Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les 6 heures.
Population pédiatrique < 1 an
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.
Population pédiatrique avec insuffisance rénale
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Mode d'administration
IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY doit être reconstitué puis dilué avant l'administration (voir rubriques Incompatibilités, Durée de conservation et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.
Mises en garde et précautions d'emploi
Générales
Le choix de l'imipénem/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité d'utiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant d'instaurer le traitement par IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d'autres bêta-lactamines et à d'autres allergènes (voir rubrique Contre-indications). La survenue d'une réaction allergique à IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY impose l'arrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.
Fonction hépatique
La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).
Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Hématologie
Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénem/cilastatine.
Spectre antibactérien
Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique Indications thérapeutiques).
Interaction avec l'acide valproïque
L'administration concomitante d'imipénem/cilastatine et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Clostridium difficile
Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine de même qu'avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique Effets indésirables). L'arrêt du traitement par l'imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.
Méningite
IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY est déconseillé dans le traitement des méningites.
Système Nerveux Central
Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu'activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d'administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s'impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.
Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.
En cas d'apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s'il n'a pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose de IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY ou d'arrêter IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY.
IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73m2, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Population pédiatrique
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie > 2 mg/dl). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données cliniques ni d'études bien contrôlées concernant l'utilisation de l'imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.
Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
L'imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l'enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si l'utilisation d'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY est jugée nécessaire, le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et de l'imipénem/cilastatine. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.
Des diminutions des concentrations d'acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l'acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration d'acide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent l'administration concomitante d'imipénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et une alternative au traitement antibiotique ou anti-épileptique, doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Anticoagulants oraux
L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l'activité des anticoagulants oraux tels la warfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.
L'administration concomitante d'imipénem/cilastatine et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l'imipénem. L'élimination urinaire de l'imipénem actif (non métabolisé) a baissé d'environ 60 % lorsqu'imipénem/cilastatine a été administré avec le probénécide. La co-administration d'imipénem/cilastatine et de probénécide a entraîné une multiplication par deux de la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n'a pas eu d'effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.
Effets indésirables
Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l'imipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.
Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant .
Classe de système d'organes | Fréquence | Effet indésirable |
Infections et infestations | Rare | colite pseudomembraneuse, candidose. |
| Très rare | gastro-entérite. |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | eosinophilie. |
| Peu fréquent | pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose. |
| Rare | agranulocytose. |
| Très rare | anémie hémolytique, aplasie médullaire. |
Affections du système immunitaire | Rare | réactions anaphylactiques. |
Affections psychiatriques | Peu fréquent | troubles psychiques incluant hallucinations et états confusionnels. |
Affections du système nerveux | Peu fréquent | convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence. |
| Rare | encéphalopathie, paresthésies, tremblements localisés, dysgueusie. |
| Très rare | aggravation d'une myasthénie, céphalées. |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | Rare | perte d'audition. |
| Très rare | vertiges, acouphènes. |
Affections cardiaques | Très rare | cyanose, tachycardie, palpitations. |
Affections vasculaires | Fréquent | thrombophlébite. |
| Peu fréquent | hypotension. |
| Très rare | bouffées vasomotrices. |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très rare | dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée. |
Affections gastro‑intestinales | Fréquent | diarrhée, vomissements, nausées. Les nausées et/ou vomissements liés au traitement par imipénem/cilastatine semblent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une agranulocytose. |
| Rare | coloration des dents et/ou de la langue. |
| Très rare | colite hémorragique, douleurs abdominales, pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation. |
Affections hépatobiliaires | Rare | insuffisance hépatique, hépatite. |
| Très rare | hépatite fulminante. |
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané | Fréquent | éruption cutanée (ex. exanthémateux). |
| Peu fréquent | urticaire, prurit. |
| Rare | nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angio-oedème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative. |
| Très rare | hyperhydrose, modifications de la texture de la peau. |
Affections musculo‑squelettiques et systémiques | Très rare | polyarthralgies, dorsalgies. |
Affections du rein et des voies urinaires | Rare | insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie). Le rôle d'imipénem/cilastatine dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale. |
Affections des organes de reproduction et du sein | Très rare | prurit vulvaire. |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Peu fréquent | fièvre, douleur locale et induration au site d'injection, érythème au site d'injection. |
| Très rare | gêne thoracique, asthénie/faiblesse. |
Investigations | Fréquent | élévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques. |
| Peu fréquent | Test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de l'hémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de l'urée sanguine. |
Enfants (³ 3 mois)
Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.
Surdosage
Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n'existe pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage par IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY. L'imipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, l'utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels qu'hallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l'aptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).
Propriétés pharmacologiques
Imipénem
Concentrations plasmatiques
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénem ont été de 12 à 20 µg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 µg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 µg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.
Distribution
La liaison de l'imipénem aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.
Biotransformation et élimination
Lorsqu'il est administré seul, l'imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase I. L'élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.
La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem ; l'administration concomitante d'imipénem et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénem dans les urines et dans le plasma.
La demi-vie plasmatique de l'imipénem est d'une heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'élimination urinaire de l'imipénem est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'imipénem/cilastatine, la concentration urinaire d'imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale est pratiquement nulle.
Aucune accumulation de l'imipénem dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsqu'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.
Cilastatine
Concentrations plasmatiques
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 µg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 µg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 µg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.
Distribution
La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.
Biotransformation et élimination
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration d'imipénem/cilastatine. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
Insuffisance rénale
Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine, l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'imipénem/cilastatine, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénem, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Population pédiatrique
La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.
Sujets âgés
Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipénem/cilastatine 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas + 25° C.
Après reconstitution : la solution reconstituée doit être utilisée dans les 4 heures si elle est conservée à une température inférieure à 25° C ou dans les 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
Il y a incompatibilité chimique entre cette association et les lactates. On ne doit pas utiliser de solution contenant du lactate pour dissoudre ce médicament.
Mode d'emploi
IMIPÉNEM CILASTATINE RANBAXY 500 mg/500 mg doit être reconstitué puis dilué dans un solvant adapté avant perfusion.
La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume total de 100 ml (5 mg d'imipénem et 5 mg de cilastatine par ml).
Attention : Ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituer ce médicament ; cependant il est possible de l'administrer simultanément à une perfusion de lactate, par l'intermédiaire d'une tubulure en Y.
Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la même perfusion.
I. Pour poudre en flacon :
1. Reconstitution
· Dissoudre le contenu d'un flacon de IMIPÉNEM CILASTATINE RANBAXY 500 mg/500 mg en ajoutant 10 ml d'une des solutions injectables suivantes dans le flacon : chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 5 pour cent ; glucose à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent tamponné à 0,02 pour cent de bicarbonate de sodium ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,45 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,225 pour cent ; mannitol à 2,5 pour cent ; mannitol à 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de potassium à 0,15 pour cent.
· Bien agiter le flacon.
· Recommencer avec 10 ml supplémentaires de la solution précédemment choisie pour s'assurer de la dissolution complète.
· Bien agiter le flacon.
· La reconstitution complète s'obtient en moins de 3 minutes, en secouant vigoureusement le flacon.
La durée de stabilité de la solution reconstituée est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Solvant | Durée de stabilité | |
Température ambiante (25°C) | Réfrigérateur (4°C) | |
Chlorure de sodium à 0,9% Glucose à 5 % Glucose à 10 % Glucose à 5% tamponné à 0,02% de bicarbonate de sodium Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,225 % Glucose à 5 % et chlorure de potassium à 0,15 % Mannitol à 2,5 % Mannitol à 5 et 10 % | 4 heures 4 heures 4 heures 4 heures
4 heures 4 heures 4 heures 4 heures 4 heures 4 heures | 24 heures 24 heures 24 heures 24 heures
24 heures 24 heures 24 heures 24 heures 24 heures 24 heures |
2. Dilution
Il convient de diluer la solution reconstituée dans le volume adéquat du solvant choisi pendant l'opération de reconstitution pour obtenir un volume total de 100 ml.
3. Perfusion
(Voir rubrique Posologie et mode d'administration « Posologie et mode d'administration » pour les modalités de perfusion).
La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément.
Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.
II. Pour Flacon avec système de transfert pour poche de 100 ml
1. Vérifier qu'il n'y a aucune particule étrangère dans le flacon de poudre ; s'assurer que la bague de sécurité entre le capuchon et le flacon est intacte.
2. Enlever le capuchon en le tournant d'abord et en le tirant pour briser la bague de sécurité.
3. Introduire l'aiguille dans le raccord de la poche de perfusion. Pousser jusqu'à ce que l'embout aiguille perfore le flacon.
4. Tenir le flacon en position verticale.
Presser la poche de perfusion plusieurs fois pour transférer le solvant dans le flacon.
Agiter le flacon pour reconstituer la solution.
5. Retourner ensuite le matériel connecté, en tenant le flacon vers le bas.
Presser la poche de perfusion plusieurs fois pour créer une surpression dans le flacon,
Permettant à nouveau le transfert de la solution dans la poche de perfusion.
6. Répéter les points 4 et 5 jusqu'à ce que le flacon soit vide.
7. Remplir l'étiquette en la détachant du flacon et l'apposer sur la poche de perfusion en l'identifiant correctement.
8. La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément.
Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.
Flacon (verre incolore de Type I) de 100 ml muni d'un bouchon (bromobutyl) et d'une fermeture Flip-off (polypropylène).Boîte de 1 flacon.