Enalapril/hydrochlorothiazide sandoz 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable, boîte de 30

Enalapril/hydrochloroth sandoz est un médicament générique sous forme de comprimé sécable (30) à base de Enalapril + hydrochlorothiazide (20 mg/12,5 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 26/08/2008 par SANDOZ au prix de 4,04€.

 

À propos

Principes actifs

• Enalapril
• Hydrochlorothiazide

Excipients

• Calcium hydrogénophosphate
• Lactose
• Magnésium stéarate (E572)
• Amidon de maïs
• Sodium bicarbonate (E550i)
• Talc (E553b)

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine

    • inhibiteurs de l'enzyme de conversion (iec) en association

      • inhibiteurs de l'enzyme de conversion (iec) et diurétiques

        • enalapril et diurétiques

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 26/08/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypertension artérielle essentielle

Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril en monothérapie.

Cette association à dose fixe peut également remplacer l'association libre de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés sous traitement par chacune des deux composantes de l'association, administrées dans la même proportion, sous la forme de médicaments séparés.

Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Liées à l'énalapril:

L'usage de ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

·         hypersensibilité à l'énalapril, à d'autres IEC ou à l'un des excipients

·         antécédents d'angio-oedème (oedème de Quincke) lors d'un traitement antérieur par un IEC et/ou d'angio-oedème héréditaire ou idiopathique

·         deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)

Liées à l'hydrochlorothiazide:

L'usage de ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

·         hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide ou à d'autres sulfamides

·         insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)

·         insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique

·         deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement)

·         allaitement.

 

Posologie et mode d'administration

L'association maleate d'enalapril/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg peut être administrée en une seule prise par jour, avec ou sans aliments.

Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux principes actifs séparés, au cas par cas.

Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacement direct d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.

Fonction rénale normale:

La posologie usuelle est de 1 comprimé, une fois par jour.

Insuffisance rénale:

·         Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min: en cas d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine = 30 ml/min, il faut ajuster la dose d'énalapril avant de passer à l'association à dose fixe. Dans cette population, les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être la plus faible possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez ces patients, il faut contrôler la kaliémie et la créatinine périodiquement, par exemple tous les deux mois après stabilisation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Clairance de la créatinine < 30 ml/min: voir rubrique Contre-indications.

Cas particulier

En cas de déplétion hydrosodée, la dose initiale d'énalapril est de 5 mg ou moins. Il est recommandé d'ajuster séparément la dose d'énalapril et celle d'hydrochlorothiazide.

Patients âgés

L'utilisation de ce médicament est aussi satisfaisante chez les patients âgés que chez les hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d'ajuster la posologie de la composante énalapril avant d'utiliser l'association à dose fixe.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans)

Ni la sécurité d'emploi, ni l'efficacité du maleate d'enalapril/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg n'ont été établies chez l'enfant.

Comprimé blanc, ovale et biconvexe, portant une barre de cassure sur une face et la mention «E H» sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

LIEES AUX EXCIPIENTS

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

LIEES A L'ENALAPRIL

Hypotension symptomatique

L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée. Chez les hypertendus traités par l'énalapril, le risque d'hypotension symptomatique est majoré en cas d'hypovolémie, par exemple par suite d'un traitement diurétique, de régime hyposodé, de diarrhée ou de vomissements (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une hypotension symptomatique a été observée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec ou sans insuffisance rénale concomitante. Le risque est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère attestée par l'emploi de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients, il faut instaurer le traitement sous surveillance médicale et assurer une surveillance étroite lors des ajustements de la dose d'énalapril et/ou de diurétique. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, allonger le patient et, au besoin, administrer une perfusion intraveineuse de soluté physiologique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement; en général, les doses suivantes peuvent être administrées sans incident une fois que la pression artérielle est revenue à une valeur plus élevée sous l'effet du remplissage vasculaire.

Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une pression artérielle normale ou basse, l'énalapril peut provoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est prévu et ne justifie généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension occasionne des symptômes, il peut être nécessaire de réduire la dose et/ou d'arrêter l'administration du diurétique et/ou de l'énalapril.

Rétrécissement aortique ou mitral/cardiomyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être utilisés avec prudence en cas d'obstruction des valvules ou du tractus d'éjection ventriculaire gauche et il faut éviter de les employer en cas de choc cardiogénique et d'obstruction à retentissement hémodynamique.

Perturbation de la fonction rénale

En cas de perturbation de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min), il faut ajuster la dose initiale d'énalapril en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration) puis en fonction de la réponse du patient au traitement. Chez ces patients, la surveillance systématique de la kaliémie et de la créatinine fait partie de la pratique médicale usuelle.

Une insuffisance rénale a été signalée sous traitement par l'énalapril, essentiellement en cas d'insuffisance cardiaque sévère ou de néphropathie, notamment sténose de l'artère rénale. Si cette insuffisance rénale induite par le traitement par l'énalapril est rapidement diagnostiquée et traitée correctement, elle est généralement réversible.

Chez certains patients hypertendus ne présentant pas de néphropathie préexistante manifeste, on a observé une augmentation des taux sanguins d'urée et de créatinine lors de l'administration concomitante d'énalapril et d'un diurétique. Il peut être nécessaire de réduire la dose d'énalapril et /ou d'arrêter le traitement diurétique. Dans cette situation, il faut envisager l'éventualité d'une sténose de l'artère rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. «Hypertension rénovasculaire»).

Hypertension rénovasculaire

Sous traitement par des IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est accru en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de sténose sur rein unique. La fonction rénale peut se dégrader alors que le taux sérique de créatinine ne se modifie que peu. Chez ces patients, il faut utiliser initialement des doses faibles, sous surveillance médicale étroite, avec une augmentation prudente de la posologie et surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

On n'a aucune expérience de l'administration d'énalapril à des patients ayant récemment reçu une greffe du rein. Le traitement par l'énalapril n'est donc pas recommandé.

Insuffisance hépatique

Sous traitement par un IEC, on a rarement observé un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite et évoluant ensuite vers la nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. S'il apparaît un ictère ou une forte augmentation du taux des enzymes hépatiques sous traitement par un IEC, il faut arrêter ce traitement et assurer un suivi médical approprié.

Neutropénie/agranulocytose

Une neutropénie/agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont été signalées chez des patients traités par des IEC. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication, la neutropénie est rare. Il faut être extrêmement prudent lors de l'emploi de l'énalapril chez les patients souffrant de maladies système (collagénose), recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide ou présentant une association de ces facteurs de complication, surtout en cas d'altération préexistante de la fonction rénale. Chez certains de ces patients il est apparu de graves infections qui, dans quelques cas, ont été réfractaires à une antibiothérapie intensive. Si l'énalapril est utilisé chez de tels patients, il est recommandé de contrôler périodiquement le nombre de globules blancs et de les informer afin de leur recommander de signaler tout signe d'infection

Hypersensibilité/angio-oedème (oedème de Quincke)

Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été signalé chez des patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Ce phénomène peut survenir à tout moment du traitement. Dans un tel cas, il faut rapidement arrêter l'administration d'énalapril et instaurer une surveillance appropriée du patient jusqu'à la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir. Dans les cas où l'oedème est limité à la face et aux lèvres, ces phénomènes disparaissent généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques soulagent efficacement les symptômes. Même dans les cas où le gonflement touche seulement la langue sans provoquer de détresse respiratoire, il faut garder les patients en observation pendant longtemps étant donné que le traitement par les antihistaminiques et les corticoïdes peut ne pas être suffisant.

Un angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Très rarement, on a signalé des décès dus à un angio-oedème affectant le larynx ou la langue. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, il y a un risque d'obstruction des voies aériennes, surtout si les patients ont des antécédents d'opération portant sur les voies aériennes.

En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entrainer une obstruction des voies aériennes, il faut instaurer rapidement un traitement approprié qui peut comporter l'administration d'une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures visant à assurer la liberté des voies aériennes.

On a rapporté une incidence plus forte d'angio-oedème chez les patients de race noire par rapport aux autres races.

Les patients qui ont des antécédents d'oedème de Quincke non provoqué par un traitement par un IEC encourent un risque accru d'oedème de Quincke s'ils reçoivent un traitement par un IEC (voir rubrique Contre-indications).

Réactions anaphylactoïdes pendant une désensibilisation au venin des hyménoptères

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC pendant une désensibilisation par du venin d'hyménoptères ont présenté des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital. La suspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation permet d'éviter ces réactions.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC pendant une aphérèse des LDL (lipoprotéines de basse densité) effectuée avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital. La suspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaque aphérèse permet d'éviter ces réactions.

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (oedèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple AN 69) et traités en même temps par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un type différent de membrane de dialyse ou un antihypertenseur appartenant à une autre classe.

Diabétiques

Chez les diabétiques traités par des hypoglycémiants oraux ou l'insuline, il faut étroitement surveiller l'équilibre glycémique pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un IEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Chirurgie/anesthésie

En cas d'intervention chirurgicale majeure ou pendant une anesthésie par des produits qui provoquent une hypotension, l'énalapril bloque la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. S'il survient une hypotension jugée imputable à ce mécanisme, un remplissage vasculaire permet de la corriger.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les patients exposés à l'hyperkaliémie sont les suivants: les patients présentant une insuffisance rénale, les diabétiques, les patients recevant en même temps des diurétiques épargneurs de potassium, des apports supplétifs de potassium ou des succédanés du sel contenant du potassium ainsi que les patients qui reçoivent d'autres médicaments qui provoquent une augmentation de la kaliémie (par exemple l'héparine). Si l'utilisation concomitante des médicaments susmentionnés est jugée nécessaire, il est recommandé de contrôler régulièrement la kaliémie

Différences ethniques

Comme pour les autres IEC, l'effet antihypertenseur de l'énalapril semble moins marqué chez les patients de race noire que chez les patients d'autre origine ethnique, peut-être parce que les états à rénine basse sont plus fréquents chez les patients hypertendus de race noire.

Interactions

L'usage de ce médicament N'EST GENERALEMENT PAS RECOMMANDE en association avec des diurétiques épargneurs de potassium, des sels de potassium et l'estramustine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

LIEES A l'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Insuffisance hépatique

Il faut utiliser les thiazidiques avec prudence en cas de perturbation de la fonction hépatique ou de maladie hépatique évolutive, car des modifications minimes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter une encéphalopathie hépatique en cas de maladie hépatique. Dans ce cas, il faut immédiatement arrêter le traitement diurétique.

Il n'est généralement pas recommandé d'administrer simultanément l'association maléate d'énalapril / hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et le sultopride (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LIEES A L'ENALAPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Interactions

L'usage de ce médicament n'est généralement pas recommandé en association avec le lithium en raison de la potentialisation de la toxicité de ce dernier (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d'emploi

LIEES A L' HYDROCHLOROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Comme lors de tout traitement diurétique, il faut régulièrement doser les électrolytes plasmatiques, à des intervalles appropriés.

Les thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent provoquer des déséquilibres hydriques ou électrolytiques (hypok aliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes avant-coureurs d'un déséquilibre liquidien ou électrolytique sont les suivants: sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Une hypokaliémie peut certes apparaître sous traitement par des diurétiques thiazidiques, mais l'administration concomitante d'énalapril permet de réduire l'hypokaliémie provoquée par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est maximal chez les patients souffrant de cirrhose du foie, présentant une diurèse intense, recevant un apport oral inapproprié d'électrolytes ou recevant en même temps des corticoïdes ou de l'ACTH (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir par temps chaud chez les patients oedémateux. Le déficit en chlorure, généralement léger, n'exige habituellement pas de traitement.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotique (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Magnésémie

Il est établi que les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut conduire à une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques peuvent perturber la tolérance au glucose. Chez les diabétiques, il peut être nécessaire d'ajuster les doses d'insuline ou d'hypoglycémiant oraux. Un diabète latent peut devenir patent sous traitement par un diurétique thiazidique.

Une augmentation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie a été observée sous traitement par des diurétiques thiazidiques. La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Une hyperuricémie est donc possible, tout comme la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

Perturbation de la fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que si la fonction rénale est normale ou peu perturbée (évaluée, par exemple, par la clairance de la créatinine). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début du traitement entraine une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et du taux de créatinine.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients à fonction rénale normale, mais elle peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Il faut utiliser les thiazidiques avec prudence en cas de néphropathie sévère. En cas de maladie rénale, les thiazidiques peuvent favoriser une augmentation de l'urée sanguine. Des effets cumulatifs peuvent se développer en cas de perturbation de la fonction rénale. S'il apparaît une perturbation rénale progressive, attestée par une augmentation du taux d'azote non protéique, il faut soigneusement réévaluer le traitement et envisager d'arrêter le traitement par diurétique.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Autres

Des réactions allergiques sont possibles chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme. La possibilité d'une exacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux disséminé a été signalée.

LIEES A L'ENALAPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

Utilisation en pédiatrie

Ni la sécurité d'emploi, ni l'efficacité de ce médicament n'ont été démontrées par des études contrôlées chez l'enfant.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Lié à l'énalapril

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée au 2 et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours du 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi rubrique Données de sécurité précliniques). En cas d'exposition au cours du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussi rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Lié à l'hydrochlorothiazide

Cette association fixe n'est pas recommandée pendant le1^er trimestre de grossesse et contre-indiquée pendant le second et le 3^ème trimestre (voir rubrique Contre-indications).

Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec donc un risque d'hypotrophie foetale. De rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportés.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré au cours des oedèmes de la grossesse liés à la prééclampsie, à cause du risque de déplétion volumique et d'hypoperfusion placentaire et de l'absence d'effet positif sur la maladie.

Allaitement

L'administration de ce médicament est contre-indiquée pendant l'allaitement.

L'énalapril et l'hydrochlorothiazide sont tous deux excrétés dans le lait maternel.

Lors de l'administration de thiazidiques pendant l'allaitement, on a constaté une diminution, voire une suppression de la sécrétion lactée.

Une hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides, une hypokaliémie et un ictère nucléaire sont possibles.

Etant donné que les deux composantes de l'association peuvent provoquer de graves réactions indésirables chez le nourrisson allaité, il faut opter pour un arrêt de l'allaitement ou pour un arrêt du traitement, en tenant compte de l'importance de ce traitement pour la mère.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

LIEES A L'ENALAPRIL:

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Associations déconseillées

+ Diurétiques d'épargne potassique, seuls ou en association: amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène, potassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), surtout lors d'insuffisance rénale concomitante (addition des effets hyperkaliémiants).

Ne pas associer des IEC à des hyperkaliémiants, sauf s'il existe une hypokaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angio-neurotique (angio-oedème).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle: lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:

·         soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion et réintroduire un diurétique hypokaliémiant, si nécessaire, ultérieurement;

·         soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE:

Associations déconseillées

+ Sultopride

Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier torsades de pointes (l'hypokaliémie favorise cette réaction indésirable).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Médicaments provoquant des torsades de pointes (sauf sultopride):Anti-arythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide); anti-arythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant). Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Autres hypokaliémiants: Amphotéricine B (par voie intraveineuse), glucocorticoïdes (par voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Augmentation du risque d'hypokaliémie (effet additif).

Contrôler la kaliémie et, au besoin, la corriger. Etre particulièrement prudent en cas de traitement digitalique concomitant. Utiliser des laxatifs non-stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des glycosides digitaliques.

Surveillance de la kaliémie et éventuellement ECG.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liées aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine quand la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmoles/l) chez les hommes et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez les femmes.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

Associations à prendre en compte

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

LIEES A L'ASSOCIATION:

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un IEC ou d'un diurétique est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Alpha-bloquants utilisés à titre antihypertenseur (prazosine, timazosine, urapidil)

Majoration de l'effet antihypertenseur. Augmentation du risque d'hypotension orthostatique (effet additif).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ AINS (voie générale), y compris inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique (aspirine) à forte dose (≥ 3 g/jour)

Insuffisance rénale aiguë chez les patients à risque (sujets âgés et/ou déshydratés) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, dues aux AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début du traitement.

+ Baclofène

Renforcement de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif de la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

 

Effets indésirables

LIES A L'ENALAPRIL

Les effets indésirables signalés avec l'énalapril sont classés comme suit: très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Peu fréquent: anémie (aplasique ou hémolytique)

Rare: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombopénie, agranulocytose, myélosuppression, pancytopénie, adénopathies, maladies auto-immunes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Peu fréquent: hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, diabétiques).

Affections du système nerveux et affections psychiatriques:

Fréquent: céphalées, dépression

Peu fréquent: confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertige

Rare: rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections oculaires:

Très fréquent: vision floue.

Affections cardiaques et vasculaires:

Très fréquent: sensations vertigineuses

Fréquent: hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, potentiellement secondaires à une hypotension excessive chez les patients à risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), douleur thoracique, arythmies, angor, tachycardie.

Peu fréquent: hypotension orthostatique, palpitations

Rare: syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très fréquent: toux

Fréquent: dyspnée

Peu fréquent: rhinorrhée, angine et enrouement, bronchospasme/asthme

Rare: infiltrats pulmonaires, rhinite, alvéolite allergique/pneumopathie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent: nausées

Fréquent: diarrhée, douleur abdominale, altération du goût

Peu fréquent: iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse de la bouche, ulcère gastro-duodénal

Rare: stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.

Très rare: angio-oedème intestinal

Affections hépatobiliaires:

Rare: insuffisance hépatique, hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, hépatite incluant nécrose, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent: on a signalé une rougeur de la peau, une hypersensibilité/un oedème de Quincke, un oedème angioneurotique du visage, des mains/pieds, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie

Rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

On a signalé un syndrome pouvant comporter tout ou partie des éléments suivants: fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgies/myosite, arthralgies/arthrites, présence d'anticorps antinucléaires, accélération de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, éosinophilie et hyperleucocytose. Une rougeur cutanée, des manifestations de photosensibilisation ou autres anomalies dermatologiques sont possibles.

Affections du rein et des voies urinaires:

Peu fréquent: dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie

Rare: oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Peu fréquent: impuissance

Rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquent: asthénie

Fréquent: fatigue

Peu fréquent: crampes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes, malaise, fièvre.

Investigations:

Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie

Peu fréquent: augmentation de l'azotémie, hyponatrémie

Rare: augmentation du taux des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie.

LIES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Infections: sialadénite

Affections hématologiques et du système lymphatique: leucopénie, neutropénie / agranulocytose, thrombopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, dépression médullaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Affections psychiatriques: agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux: perte d'appétit, paresthésies, étourdissements.

Affections oculaires: xanthopsie, vision floue temporaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertiges.

Affections cardiaques: hypotension orthostatique, arythmies.

Affections vasculaires: angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: détresse respiratoire (y compris pneumopathie et oedème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales: irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires: ictère (ictère par cholestase intrahépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: réactions de photosensibilité, rougeur de la peau, réactions cutanées de type lupique, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques: spasme musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires: dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: fièvre, faiblesse.

 

Surdosage

Il n'existe pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage.

Les symptômes du surdosage sont les suivants: hypotension sévère, choc, état stuporeux, bradycardie, anomalies électrolytiques et insuffisance rénale.

SURDOSAGE EN ENALAPRIL

Les données concernant le surdosage chez l'homme sont limitées.

Symptômes

Les principales manifestations du surdosage signalées à ce jour sont les suivantes: profonde hypotension apparaissant environ six heures après l'ingestion des comprimés, parallèlement au blocage du système rénine-angiotensine, et état stuporeux.

Un surdosage en IEC peut se manifester par des symptômes de choc circulatoire, des désordres électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des sensations vertigineuses, une anxiété et une toux. Après l'ingestion de 300 mg et 440 mg d'énalapril, on a signalé des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs, respectivement, aux taux habituels aux doses thérapeutiques.

SURDOSAGE EN HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les signes d'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie).

En plus de l'effet diurétique prévu, un surdosage en diurétique thiazidique peut provoquer une léthargie plus ou moins marquée qui peut évoluer en quelques heures vers le coma, avec une dépression respiratoire et cardiovasculaire minime et sans signes de modification des électrolytes sériques ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induite par les thiazidiques est inconnu.

Une irritation gastro-intestinale a été signalée et des modifications des électrolytes sériques sont possibles, surtout en cas d'altération de la fonction rénale.

Sur le plan clinique, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par l'hypovolémie).

TRAITEMENT DU SURDOSAGE (QUAND ASSOCIATION)

Le traitement est un traitement symptomatique et de soutien: dans ce cas, il faut arrêter le traitement et surveiller étroitement le patient. Le traitement recommandé est le suivant: induction de vomissements, administration de charbon activé et administration d'un laxatif et/ou lavage gastrique si les comprimés ont été pris il y a peu de temps. Il faut traiter correctement toute déshydratation, les troubles de l'équilibre électrolytique et l'hypotension. L'hémodialyse permet d'éliminer l'énalaprilate de la circulation sanguine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). On ignore dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide est éliminé.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges et de fatigue (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et diurétiques

Code ATC: C09BA02

Mécanisme de l'action pharmacologique

LIE A L'ENALAPRIL

Le maléate d'énalapril est le sel de l'acide malique et de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une substance vasoconstrictive. Après la résorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, lequel inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA provoque une diminution du taux plasmatique d'angiotensine II, ce qui conduit à une élévation de l'activité rénine plasmatique (par suite de la suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'ECA étant identique à la kininase II, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide qui exerce un puissant effet vasodilatateur. Le rôle de ce phénomène dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'est toutefois pas encore élucidé.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action hypertensive.

Caractéristiques du traitement antihypertenseur

LIE A L'ENALAPRIL

On suppose certes que le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'énalapril repose essentiellement sur un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, mais l'énalapril exerce un effet antihypertenseur même en cas d'hypertension à rénine basse.

L'administration d'énalapril chez l'hypertendu provoque une réduction de la pression artérielle tant en décubitus qu'en orthostatisme, sans augmentation notable de la fréquence cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il faut plusieurs semaines de traitement pour obtenir une réduction optimale de la pression artérielle. L'arrêt brutal du traitement par l'énalapril ne provoque pas d'augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA est généralement obtenue 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'effet antihypertenseur apparaît généralement au bout d'une heure, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue 4 à 6 heures après la prise. La durée de l'effet est dose-dépendante. Cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent au moins 24 heures.

Dans des études hémodynamiques concernant des patients souffrant d'hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle s'accompagnait d'une réduction des résistances artérielles périphériques avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le flux sanguin rénal était augmenté et le taux de filtration glomérulaire restait inchangé. Rien n'indiquait une rétention de sodium ou d'eau. Toutefois, chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire était faible avant traitement, ce taux a généralement augmenté.

Les études cliniques de courte durée menées chez des diabétiques et non-diabétiques souffrant de néphropathie ont montré une diminution de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire d'IgG et de protéines totales après l'administration d'énalapril.

Quand l'énalapril est associé à des diurétiques thiazidiques, ses effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou éviter l'apparition d'une hypokaliémie induite par le thiazidique.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

Au-delà d'une certaine dose, 'effet des diurétiques thiazidiques reste en plateau tandis que les effets l indésirables continuent d'augmenter. Si le traitement est inefficace, l'augmentation de la dose au delà des doses recommandées n'apporte pas de bienfait thérapeutique supplémentaire, mais provoque souvent des réactions indésirables.

ASSOCIATION ENALAPRIL + HYDROCHLOROTHIAZIDE

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique exerce un effet synergique et atténue aussi le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique en monothérapie.

L'administration concomitante d'énalapril et hydrochlorothiazide à diverses doses n'a que peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.

LIE A L'ENALAPRIL

Absorption

Après administration orale, l'énalapril est rapidement absorbé et sa concentration sérique maximale est atteinte en l'espace d'une heure. Sur la base de la récupération urinaire, on peut conclure que le taux d'absorption de l'énalapril à partir du maléate d'énalapril oral est d'environ 60 %. La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal n'affecte pas l'absorption de l'énalapril oral.

Distribution

Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les concentrations sériques maximales d'énalaprilate sont atteintes 3 à 4 heures après une prise orale de maléate d'énalapril. La demi-vie effective d'accumulation de l'énalapril est de 11 heures et l'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 4 jours.

Dans la fourchette des concentrations thérapeutiques, le taux de liaison de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.

Biotransformation

En dehors de la transformation en énalaprilate, rien n'indique un métabolisme notable de l'énalapril.

Elimination

L'énalaprilate est essentiellement excrété par voie rénale. Les urines contiennent surtout de l'énalaprilate, qui représente environ 40% de la dose, ainsi que de l'énalapril intact (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est augmentée en cas d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 40 et 60 ml/min), l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre est environ deux fois plus élevée que chez des patients à fonction rénale normale, après l'administration de 5 mg une fois par jour. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l'ASC est multipliée par environ 8. A ce degré d'insuffisance rénale, la demi-vie effective de l'énalaprilate après des prises multiples de maléate d'énalapril est allongée et le délai nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est allongé (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Posologie en cas d'insuffisance rénale).

L'hémodialyse permet d'éliminer l'énalaprilate de la circulation générale. La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 ml/min.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie entre 60 et 80 %. Le délai d'obtention des concentrations plasmatiques maximales (T_max) est compris entre 1,5 et 5 heures, avec une valeur moyenne d'environ 4 heures.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.

Chez des sujets à jeun, la demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 5 et 15 heures.

Elimination

L'hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par les reins et excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée en l'espace de 24 heures.

En cas d'insuffisance rénale et cardiaque, comme chez les patients âgés, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est réduite et la demi-vie d'élimination allongée. Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques maximales sont également augmentées.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/AL/PVC/AL).