Riamet 20 mg/120 mg comprimé boîte de 4 plaquettes de 6
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Riamet est un médicament sous forme de comprimé (24) à base de Artéméther + luméfantrine (20 mg/120 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 23/04/2001 par SANDOZ au prix de 37,06€.
À propos
- Artéméther
- Luméfantrine
Principes actifs
- Polysorbate 80 (E433)
- Hypromellose (E464)
- Cellulose microcristalline (E460)
- Silice (E551)
- Croscarmellose sodique (E468)
- Magnésium stéarate (E572)
Excipients
antiparasitaires, insecticides
antiprotozoaires
antipaludéens
artémisinine et dérivés, combinaisons
artémether et luméfantrine
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 23/04/2001.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum
Indications thérapeutiques
Traitement de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson de plus de 5 kg.
Il conviendra de prendre en considération les recommandations en vigueur pour une utilisation adaptée des traitements antipaludiques.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
· hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients,
· paludisme sévère selon la définition de l'OMS*,
· traitement concomitant par un médicament métabolisé par le cytochrome CYP2D6 (tel que le métoprolol, l'imipramine, l'amitriptyline, la clomipramine),
· antécédents familliaux de mort subite ou antécédents de QT long congénital, ou tout autre facteur de risque d'augmentation de l'intervalle QTc,
· traitement concomitant par d'autres médicaments susceptibles de favoriser l'allongement de l'intervalle QTc (proarythmiques) tels que :
o antiarythmiques de classe IA et III ;
o neuroleptiques, antidépresseurs ;
o macrolides, fluoroquinolones, imidazolés et antifongiques triazolés ;
o certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
o cisapride ;
o flécaïnide.
· antécédents de troubles du rythme cardiaque symptomatiques, de bradycardie cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive avec diminution de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche,
· anomalies du ionogramme sanguin, tels que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
· traitement concomitant par de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum).
*Présence d'un ou plusieurs signes cliniques ou biologiques suivant :
Manifestations cliniques : prostration ; troubles de la conscience ou coma profond ; difficultés d'alimentation ; respiration profonde, détresse respiratoire (respiration en état d'acidose) ; convulsions multiples ; collapsus circulatoire ou choc, oedème pulmonaire (signes radiologiques) ; saignements anormaux ; ictère ; hémoglobinurie.
Analyses biologiques : anémie normocytaire sévère ; hémoglobinurie ; hypoglycémie ; acidose métabolique ; insuffisance rénale ; hyperlactatémie ; hyperparasitémie.
Posologie et mode d'administration
Comprimés pour une administration par voie orale.
Afin d'améliorer l'absorption des principes actifs, Riamet doit être pris au cours d'un repas ou avec une boisson lactée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Riamet pourra être utilisé en cas d'intolérance alimentaire, mais l'exposition systémique risque alors d'être diminuée. En cas de vomissements dans l'heure qui suit la prise, une dose complète sera réadministrée.
Pour l'administration chez les jeunes enfants et les nourrissons, le(s) comprimé(s) pourront être écrasés.
Adultes et enfants de 12 ans ou plus et pesant 35 kg ou plus :
La dose totale sera administrée en 6 prises de 4 comprimés (soit 24 comprimés) réparties sur une durée totale de 60 heures selon le schéma suivant :
Première prise au moment du diagnostic : 4 comprimés.
Puis 5 prises de 4 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Enfants et nourrissons pesant de 5 kg à moins de 35 kg :
La dose totale recommandée est de 6 prises de 1 à 3 comprimés en fonction du poids corporel :
Poids corporel de 5 kg à moins de 15 kg :
Première prise au moment du diagnostic : 1 comprimé.
Puis 5 prises de 1 comprimé 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Poids corporel de 15 kg à moins de 25 kg :
Première prise au moment du diagnostic : 2 comprimés
Puis 5 prises de 2 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Poids corporel de 25 kg à moins de 35 kg :
Première prise au moment du diagnostic : 3 comprimés
Puis 5 prises de 3 comprimés 8, 24, 36, 48 et 60 heures après la première prise.
Comprimé jaune pâle, rond avec "NC" gravé sur une face et "CG" sur l'autre.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Utilisations concomitantes contre-indiquées
Interactions avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc :
Riamet est contre-indiqué avec l'administration concomitante de médicaments (ils peuvent causer des allongements de l'intervalle QTc et des torsades de pointes) tels que : les antiarythmiques de classe IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, imidazolés, et agents antifongiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide (voir rubrique Contre-indications).
Interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 :
Une inhibition du cytochrome CYP2D6 par la luméfantrine a été observée au cours des études menées in vitro. Cette observation peut être prédictive d'un éventuel retentissement clinique lors de l'administration de produits ayant une marge thérapeutique étroite. L'administration concomitante de Riamet avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme (par exemple les neuroleptiques, le métoprolol, et les antidépresseurs tricycliques tels que l'imipramine, l'amitriptyline et la clomipramine) est ainsi contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).
Interactions avec de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine :
L'administration par voie orale de rifampicine (dose de 600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A4, avec des comprimés de Riamet (6 doses réparties sur 3 jours) chez six patients adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans être atteints par le paludisme a entrainé une diminution significative de l'exposition à l'artéméther (89%), à la DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par comparaison aux valeurs d'exposition après la prise de Riamet seul. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis est contre-indiquée avec la prise de Riamet (voir rubrique Contre-indications).
Les médicaments inducteurs ne doivent pas être administrés pendant au moins un mois après la prise de Riamet, à moins que le prescripteur ne juge que le traitement par Riamet soit indispensable.
Utilisations concomitantes non recommandées
Interactions avec d'autres médicaments antipaludiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Les données de sécurité d'emploi et d'efficacité étant limitées, Riamet ne doit pas être administré en association à un autre médicament antipaludique, sauf si la situation ne permet pas d'envisager une thérapeutique alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Si Riamet est administré après une administration de méfloquine ou de quinine, une étroite surveillance des apports alimentaires (pour la méfloquine) ou de l'ECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de quinine chez les patients traités préalablement par Riamet. Chez les patients traités préalablement par l'halofantrine, un délai d'au moins un mois après la dernière prise d'halofantrine doit être respecté avant l'administration de Riamet (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Méfloquine
Une étude d'interaction médicamenteuse a été effectuée chez des volontaires sains avec l'administration de 6 doses de Riamet réparties sur 60 heures. La cure de Riamet était débutée 12 h après l'achèvement d'une cure de 3 doses de méfloquine ou de placebo. Les concentrations plasmatiques de méfloquine déterminées à partir de l'adjonction de Riamet n'étaient pas différentes de celles observées chez des patients ayant reçu un placebo après une cure de méfloquine.
Un traitement préalable par méfloquine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques d'artéméther ou sur le rapport des concentrations plasmatiques artéméther/dihydroartémisinine, mais une réduction significative des taux plasmatiques de luméfantrine a été observée, due probablement à une diminution de son absorption, elle-même secondaire à une diminution de la production biliaire induite par la méfloquine. Il doit être conseillé aux patients de prendre Riamet au cours d'un repas pour compenser la diminution de la biodisponibilité.
Quinine
Une étude d'interaction menée chez des hommes volontaires sains n'a pas révélé de modification des concentrations plasmatiques de luméfantrine et de quinine lorsque la quinine intraveineuse (10 mg/kg en 2 heures) était administrée de façon séquentielle 2 heures après la dernière dose (6ème dose) de Riamet (de manière à atteindre simultanément les concentrations plasmatiques maximales de luméfantrine et de quinine). Les taux plasmatiques d'artéméther et de dihydroartémisinine (DHA) retrouvés étaient diminués. Dans cette étude, l'administration de Riamet chez 14 sujets n'a pas entraîné d'effet sur l'intervalle QTc. La perfusion de quinine en monothérapie chez 14 autres sujets a induit un allongement transitoire de l'intervalle QTc, compatible avec les effets cardiotoxiques connus avec la quinine. Cet effet était retrouvé légèrement, mais significativement, supérieur lorsque la quinine intraveineuse a été administrée après Riamet à 14 autres sujets. Il semble donc que le risque inhérent d'allongement de l'intervalle QTc associé à la quinine intraveineuse ait été majoré par l'administration préalable de Riamet.
Utilisations concomitantes nécessitant des précautions
Interactions affectant l'utilisation de Riamet
Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés essentiellement par le cytochrome CYP3A4, mais aux concentrations thérapeutiques, il n'a pas été mis en évidence d'effet inhibiteur sur cette enzyme.
Kétoconazole
L'administration concomitante de kétoconazole par voie orale et de Riamet chez des volontaires sains adultes a entraîné une augmentation modérée (d'un facteur 2 ou moins) de l'exposition systémique à l'artéméther, à la DHA et à la luméfantrine. Cette augmentation de l'exposition systémique à chacun des antipaludiques n'a pas été associée à une augmentation des effets indésirables ou des modifications des paramètres électrocardiographiques. Sur la base de cette étude, l'adaptation de la dose de Riamet n'apparaît pas utile lors de l'administration concomitante avec du kétoconazole ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients impaludés par P. falciparum.
Riamet doit être utilisé avec précaution avec les médicaments qui inhibent le CYP3A4 et est contre-indiqué avec les médicaments qui sont également connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique Contre-indications Contre-indications), en raison de la possibilité d'augmentation des concentrations de luméfantrine pouvant conduire à un allongement de l'intervalle QT.
Jus de pamplemousse
L'administration d'artéméther avec du jus de pamplemousse chez des adultes sains a entrainé un doublement de l'exposition systémique à la molécule mère. La précaution est de rigueur lors de la prise de jus de pamplemousse pendant le traitement par Riamet.
Interactions avec les inducteurs de CYP3A4 faibles à modérés
L'administration concomitante de Riamet avec des inducteurs modérés du CYP3A4 peut entrainer une diminution des concentrations d'artéméther et/ou luméfantrine et la perte de l'efficacité antipaludique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Interactions avec les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, sont connus pour avoir des profils d'activité variables d'inhibition, d'induction ou de compétition sur le CYP3A4. Riamet doit être utilisé avec précaution chez les patients sous antirétroviraux car une diminution des concentrations d'artéméther, de DHA, et/ou de luméfantrine peut entrainer une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet, et une augmentation des concentrations de luméfantrine peut entrainer un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Lopinovir/ ritonavir
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir et le ritonavir ont diminué d'approximativement 40% les expositions systémiques à l'artéméther et au DHA, mais ont augmenté d'approximativement 2 à 3 fois l'exposition à la luméfantrine. Les expositions au lopinavir et au ritonavir n'ont pas été significativement affectées par l'utilisation concomitante de Riamet.
Névirapine
Dans une étude clinique chez des adultes infectés par le VIH, la névirapine a significativement réduit le Cmax médian et l'aire sous la courbe (ASC) de l'artéméther d'approximativement 61% et 72% respectivement, et réduit le Cmax médian et l'ASC de la dihydroartémisinine d'approximativement 45% et 37% respectivement. Le Cmax et l'ASC de la luméfantrine n'ont pas été réduits par la névirapine. L'artéméther et la luméfantrine ont réduit le Cmax médian et l'ASC de la névirapine d'approximativement 43% et 46% respectivement.
Efavirenz
L'efavirenz diminue les expositions à l'artéméther, la DHA et la luméfantrine d'approximativement 50%, 45% et 20% respectivement. Les expositions à l'efavirenz ne sont pas significativement modifiées par l'utilisation concomitante de Riamet.
Interactions entre Riamet et d'autres médicaments
Interactions avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450
L'administration concomitante de Riamet avec des substrats du CYP3A4 peut entrainer une diminution de la concentration des substrats et une potentielle perte de leur efficacité. Les études cliniques menées chez l'homme ont montré que l'artémisinine pouvait exercer un effet inducteur sur le CYP3A4 et le CYP2C19 et un effet inhibiteur sur le CYP2D6 et le CYP1A2. Même si les effets observés étaient de faible amplitude dans la majorité des cas, il est possible que ces effets entraînent une modification de l'effet thérapeutique des médicaments métabolisés essentiellement par l'action de ces enzymes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Interactions avec les contraceptifs hormonaux
Des études menées in vitro n'ont pas montré d'induction du métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel par l'artéméther, la DHA ou la luméfantrine. Cependant, il est rapporté que l'artéméther induit faiblement l'activité du CYP2C19, CYP2B6 et CYP3A dans la population humaine. Par conséquent, Riamet peut potentiellement réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux par voie orale, dispositif transdermique ou tout autre contraceptif hormonal systémique doivent utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant environ un mois (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).
Interactions médicament-aliments/boissons
Riamet doit être pris au cours des repas ou avec une boisson riche en graisses telle que le lait afin d'améliorer l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Le jus de pamplemousse doit être utilisé avec précaution pendant le traitement par Riamet.
Effets indésirables
La tolérance de Riamet a été évaluée au cours de 20 études cliniques incluant plus de 3500 patients. Un total de 1810 adultes et adolescents de plus de 12 ans ainsi que 1788 nourrissons et enfants âgés de 12 ans ou moins ont été traités par Riamet au cours des essais cliniques.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous selon des classes de systèmes d'organes.
Les effets indésirables sont classés par fréquence dans chaque classe (selon la classification MedDRA) : Très fréquent (≥ 1/10 cas); fréquent (≥ 1/100 cas, <1/10 cas); peu fréquent (≥ 1/1 000 cas, <1/100 cas); rare (≥ 1/10 000 cas, <1/1 000 cas); très rare (<1/10 000 cas), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1: Fréquence des effets indésirables
|
| Adultes et adolescents de plus de 12 ans | Nourrissons et enfants âgés de 12 ans ou moins (estimation d'incidence) | |
| Affections du système immunitaire | |||
| Réactions d'hypersensibilité | Fréquence indéterminée | Rare | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
| Perte d'appétit | Très fréquent | Très fréquent (16,8 %) | |
| Affections psychiatriques | |||
| Troubles du sommeil | Très fréquent | Fréquent (6,4 %) | |
| Insomnie | Fréquent | Peu fréquent | |
| Affections du système nerveux | |||
| Céphalées | Très fréquent | Très fréquent (17,1 %) | |
| Etourdissements | Très fréquent | Fréquent (5,5 %) | |
| Paresthésies | Fréquent | - | |
| Ataxie, hypoesthésie | Peu fréquent | - | |
| Somnolence | Peu fréquent | Peu fréquent | |
| Mouvements cloniques | Fréquent | Peu fréquent | |
| Affections cardiaques | |||
| Palpitations | Très fréquent | Fréquent (1,8 %) | |
| Allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme | Fréquent | Fréquent (5,3 %) | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
| Toux | Fréquent | Très fréquent (22,7 %) | |
| Affections gastro-intestinales | |||
| Vomissements | Très fréquent | Très fréquent (20,2 %) | |
| Douleurs abdominales | Très fréquent | Très fréquent (12,1 %) | |
| Nausées | Très fréquent | Fréquent (6,5 %) | |
| Diarrhées | Fréquent | Fréquent (8,4 %) | |
| Affections hépatobiliaires | |||
| Anomalies du bilan hépatique | Peu fréquent | Fréquent (4,1 %) | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
| Rash | Fréquent | Fréquent (2,7 %) | |
| Prurit | Fréquent | Peu fréquent | |
| Urticaire | Peu fréquent | Peu fréquent | |
| Angioedème* | Fréquence indéterminée | Fréquence indéterminée | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
| Arthralgies | Très fréquent | Fréquent (2,1 %) | |
| Myalgies | Très fréquent | Fréquent (2,2 %) | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
| Asthénie | Très fréquent | Fréquent (5,2 %) | |
| Fatigue | Très fréquent | Fréquent (9,2 %) | |
| Troubles de la marche | Fréquent | - | |
* : Ces effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Ces effets rapportés spontanément étant issus d'une population de taille inconnue, il est difficile d'estimer leur fréquence.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Surdosage
En cas de suspicion de surdosage: traitement symptomatique, surveillance électrocardiographique et surveillance de la kaliémie.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il conviendra d'informer les patients du risque d'étourdissements ou d'asthénie lié à la prise de Riamet pouvant rendre dangereuse la conduite ou l'utilisation de machines.
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Antipaludique. Schizonticide sanguin
Code ATC : P01BF52
Effets pharmacodynamiques
Riamet est une association fixe d'artéméther et de luméfantrine en proportion respective de 1 pour 6. Chacun des principes actifs exerce une activité au niveau de la vacuole digestive du parasite où ils semblent altérer la transformation de l'hème, produit de dégradation de l'hémoglobine toxique pour le parasite, en hémozoïne non toxique, pigment du Plasmodium. La luméfantrine semble interférer avec la polymérisation intraparasitaire. L'artéméther agit par l'intermédiaire des radicaux libres toxiques produits à la suite du clivage de la liaison endoperoxyde catalysé par le fer intraparasitaire de l'hème. L'artéméther et la luméfantrine bloquent ensuite la synthèse d'acides nucléiques et de protéines intraparasitaires.
Traitement de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum
L'efficacité de Riamet a été évaluée dans le traitement de l'accès palustre non compliqué (défini comme un paludisme symptomatique à Plasmodium falciparum sans signe ni symptôme traduisant un paludisme sévère ou sans mise en évidence d'un dysfonctionnement d'un organe vital) dans cinq études avec administration en 6 prises et dans une étude comparant une administration en 6 prises avec une administration en 4 prises. La densité parasitaire initiale variait entre 500/µL - 200 000/ µL (parasitémie comprise entre 0,01% et 4%) chez la majorité des patients. Les études ont été menées chez des adultes et des enfants (poids corporel ≥5 kg), sains (hormis l'accès palustre) partiellement immunisés ou non immunisés présentant un paludisme non compliqué en Thaïlande, Afrique Sub-saharienne, Europe et Amérique du Sud.
Les critères d'efficacité étaient :
· taux de guérison à 28 jours, proportion de patients présentant une élimination des parasites asexués en 7 jours sans recrudescence au jour 28
· délai d'élimination du parasite (PCT), défini comme le temps entre la première prise et la première disparition totale et continue du parasite asexué se prolongeant pendant au moins 48 heures
· délai d'élimination de la fièvre (FCT), défini comme le temps entre la première prise et le moment où la température corporelle descend en dessous de 37,5°C et reste en dessous de 37,5°C pendant au moins 48h (seulement pour les patients ayant une température > à 37,5°C initialement).
Dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) ont été inclus tous les patients présentant un diagnostic confirmé de paludisme et ayant reçu au moins une dose du médicament étudié. Les patients évaluables sont généralement tous les patients qui ont eu une évaluation parasitologique au jour 7 et au jour 28 ou étant en échec thérapeutique au jour 28. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau 2 Résultats de l'efficacité clinique
| Etude N° : | Âge | Taux de guérison à 28 jours1 n/N (%) chez les patients évaluables corrigé par PCR | FCT2 médian | PCT2médian [25e, 75e percentile] | Année/ Lieu d'étude |
| [25e, 75e percentile] | |||||
| A0254 | 3-62 ans | 93/96 (96,9) | n3=59 | n=118 | 1996-97 Thaïlande |
| 35 heures [20, 46] | 44 heures [22, 47] | ||||
| A026 | 2-63 ans | 130/133 (97,7) | n3=87 | NA | 1997-98 |
| 22 heures [19, 44] | Thaïlande | ||||
| A028 | 12-71 ans | 148/154 (96,1) | n3=76 | n=164 | 1998-99 |
| 29 heures [8, 51] | 29 heures [18, 40] | Thaïlande | |||
| A2401 | 16-66 ans | 119/124 (96,0) | n3=100 | n=162 | 2001-05 |
| 37 heures [18, 44] | 42 heures [34, 63] | Europe, | |||
| Colombie | |||||
| A2403 | 2 mois-9 ans | 289/299 (96,7) | n3=309 | n=310 | 2002-03 |
| 8 heures [8, 24] | 24 heures [24, 36] | 3 pays en Afrique | |||
| B2303CT | 3 mois-12 ans | 403/419 (96,2) | n3=323 | n=452 | 2006-07 |
| 8 heures [8, 23] | 35 heures [24, 36] | 5 pays en Afrique | |||
| B2303DT | 3 mois-12 ans | 394/416 (94,7) | n3=311 | n=446 | 2006-07 |
| 8 heures [8, 24] | 34 heures [24, 36] | 5 pays en Afrique |
1 Taux d'efficacité et de guérison basé sur l'examen microscopique d'un frottis sanguin
2 Population mITT
3 Seulement pour les patients ayant une température corporelle >37,5°C
4 Seulement les données du groupe ayant reçu 6 prises sur 60 heures sont présentées
CT -Riamet, comprimés administrés sous forme écrasée
DT -Riamet, comprimés dispersibles
Riamet n'est pas indiqué, et n'a pas été évalué, dans le traitement du paludisme à Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale, bien qu'au cours des études cliniques, certains patients présentaient une co-infestation à Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax avant la mise en route du traitement. Riamet est actif sur les schizontes sanguins de Plasmodium vivax mais pas sur les hypnozoïtes intrahépatiques.
Population pédiatrique
Deux études ont été conduites.
L'étude A2403 a été conduite en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant entre 5 et 25 kg, ayant une température axillaire ≥ 37,5°C. Les résultats des taux de guérison à 28 jours (corrigé par PCR), le temps médian d'élimination du parasite (PCT) et le temps médian d'élimination de la fièvre (FCT) sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.
L'étude B2303 a été menée en Afrique chez 452 nourrissons et enfants, âgés entre 3 mois et 12 ans, pesant entre 5 et 35 kg, avec une fièvre (≥ 37,5°C au niveau axillaire ou ≥ 38°C au niveau rectal) ou un antécédent de fièvre dans les précédentes 24 heures. Cette étude a comparé les comprimés après écrasement avec les comprimés dispersibles. Les résultats du taux de guérison à 28 jours (corrigé par PCR), le temps médian d'élimination du parasite (PCT) et le temps médian d'élimination de la fièvre (FCT) sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 Efficacité clinique en fonction du poids dans les études pédiatriques
| Étude N : | PCT1 médian [25e, 75e percentile] | Taux de guérison à 28 jours2 n/N (%) chez les patients évaluables corrigé par PCR
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| Etude A2403 |
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| Étude B2303CT |
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1Population.mITT
2 Taux d'efficacité et de guérison basé sur l'examen microscopique d'un frottis sanguin
CT Riamet comprimés administrés sous forme écrasée
Allongement de l'intervalle QT/QTc
Adultes et enfants présentant un paludisme : voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Mises en garde et précautions d'emploi relatives au risque d'augmentation de QT/QTc.
Adultes sains
Dans une étude clinique menée en groupes parallèles, contrôlée versus placebo et moxifloxacine chez des adultes volontaires sains (n=42 dans chaque groupe), l'administration de Riamet en 6 prises était associée à un allongement de l'intervalle QTcF. L'allongement moyen par rapport à l'état initial, observé 68, 72, 96 et 108 heures après l'administration de la première dose était respectivement de 7,45 ; 7,29 ; 6,12 et 6,84 msec. L'allongement moyen de QTcF 156 et 168 heures après l'administration de la première dose était proche de zéro par rapport à l'état initial. Aucun patient n'a présenté d'augmentation > 30 msec par rapport à l'état initial, ni d'allongement > 500 msec en valeur absolue. Par rapport au placebo, le traitement par moxifloxacine (contrôle), était associé à une augmentation de l'intervalle QTcF jusqu'à 12 heures après l'administration d'une dose unique avec une augmentation maximale de 14,1 msec observée 1 heure après la prise.
Parmi les patients adultes/adolescents inclus dans les essais cliniques, 8 patients (0,8%) traités par Riamet ont présenté un QTcB >500 msec et 3 patients (0,4%) un QTcF >500 msec. Un allongement de l'intervalle QTcF >30 msec a été observé chez 36% des patients.
Dans les essais cliniques conduits chez les enfants avec l'administration de 6 doses, aucun patient n'a présenté un QTcF post-baseline >500 msec tandis que 29,4% avaient un QTcF augmenté >30% par rapport à l'état initial, et 5,1% > 60 msec. Dans les essais cliniques conduits chez les adultes et les adolescents avec l'administration de 6 doses, un allongement du QTcF post-baseline >500 msec a été rapporté chez 0,2% des patients, tandis qu'une augmentation du QTcF post baseline >30 msec a été rapportée chez 33,9% et >60 msec chez 6,2% des patients.
Parmi les enfants/nourrissons inclus dans les essais cliniques conduits avec Riamet, 3 patients (0,2%) ont présenté un QTcB >500 msec. Aucun n'a présenté un QTcF >500 msec. Un allongement de l'intervalle QTcF > 30 msec a été observé chez 34% des enfants dont le poids corporel était compris entre 5 et 10 kg, 31% des enfants dont le poids était compris entre 10 et 15 kg, 24% des enfants dont le poids était compris entre 15 et 25 kg et 32% des enfants dont le poids était compris entre 25 et 35 kg.
Les paramètres pharmacocinétiques de Riamet sont mal définis du fait d'une part de l'absence de formulation intraveineuse disponible, et d'autre part de l'importante variabilité inter et intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques de l'artéméther et de la luméfantrine (ASC, Cmax).
Absorption
L'artéméther est absorbé assez rapidement et la dihydroartémisinine, le métabolite actif de l'artéméther apparaît rapidement dans la circulation systémique avec, pour chacun d'eux, un pic de concentration plasmatique atteint environ 2 heures après l'administration orale. Chez l'adulte sain après administration orale de Riamet 80 mg artéméther/480 mg luméfantrine en une prise, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'aire sous la courbe (ASC) de l'artéméther se situent respectivement entre 60,0-104 ng/mL et 166-338 ng h/mL. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC de la dihydroartémisinine se situent respectivement entre 49,7-104 ng/mL et 169-308 ng h/mL.
L'absorption de la luméfantrine, composé hautement lipophile, débute dans les 2 heures suivant l'administration orale, le pic de concentration plasmatique étant atteint environ 6 à 8 heures après la prise (valeur moyenne entre 5,10-9,80 µg/mL). Les valeurs moyennes de l'ASC de la luméfantrine se situent entre 108 et 243 µg·h/mL.
La prise alimentaire augmente l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine. Chez des volontaires sains, lorsque Riamet était pris après un repas à haute teneur lipidique, les biodisponibilités relatives de l'artéméther et de la luméfantrine ont augmenté respectivement d'un facteur 2 et d'un facteur 16 comparativement à une prise à jeun.
Chez les sujets impaludés, une augmentation de l'absorption de la luméfantrine a également été observée avec la prise alimentaire. Cette augmentation n'était que d'un facteur 2, probablement du fait de la plus faible teneur en lipides des aliments ingérés par les patients lors de l'accès palustre. Les études d'interaction avec l'alimentation, ont mis en évidence une très faible absorption de la luméfantrine administrée chez des sujets à jeun (en supposant une absorption de 100 % après un repas riche en lipide, à jeun, le taux d'absorption serait inférieur à 10 % de la dose administrée). Par conséquent, il conviendra de recommander au patient de prendre le traitement avec un repas normal dès que les aliments peuvent être tolérés.
Distribution
In vitro, la liaison de l'artéméther et de la luméfantrine aux protéines plasmatiques humaines est importante (respectivement 95,4 % et 99,7 %). La dihydroartémisinine se lie également aux protéines humaines sériques (47-76 %).
Métabolisme
Le métabolisme de l'artéméther est rapide (important effet de premier passage hépatique) aussi bien d'après les travaux in vitro que chez l'homme. Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains, l'artéméther est principalement métabolisé en dihydroartémisinine active (déméthylation) par l'iso-enzyme CYP3A4/5. Ce métabolite a également été mis en évidence in vivo chez l'homme.
La dihydroartémisinine est ensuite métabolisée en composés inactifs.
La pharmacocinétique de l'artéméther chez l'adulte est temps-dépendante. Au cours de l'administration en doses répétées de Riamet, il est observé une décroissance des concentrations de l'artéméther au cours du temps alors que les concentrations du métabolite actif (dihydroartémisinine) augmentent nettement, sans toutefois atteindre le seuil de significativité statistique. Le rapport des valeurs des aires sous courbe à J3 et J1 était compris entre 0,19 et 0,44 pour l'artéméther et entre 1,06 et 2,50 pour la dihydroartémisinine. Ces observations suggèrent l'existence d'un phénomène d'induction au niveau de l'enzyme impliquée dans le métabolisme de l'artéméther. Un faible effet inducteur de l'artéméther et de la dihydroartémisinine sur le CYP3A4 a été décrit. Les observations in vivo relatives au mécanisme d'induction sont cohérentes avec les résultats expérimentaux in vitro tels que décrits en rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Dans les études réalisées sur microsomes hépatiques humains, la luméfantrine est N-débutylée principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Dans les études réalisées in vivo chez l'animal (le chien et le rat), la luméfantrine est glucuroconjugée directement et après biotransformation oxydative. Chez l'homme, l'exposition systémique à la luméfantrine augmente après une administration répétée de Riamet sur une période de traitement de 3 jours, ce qui est cohérent avec l'élimination lente du composé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques Elimination). L'exposition systémique observée pour le métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l'effet antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois supérieur à celui de la luméfantrine, représentait moins de 1% de l'exposition systémique retrouvée par la molécule mère. La pharmacocinétique de la desbutyl-luméfantrine n'a pas été documentée dans la population de sujets africains. In vitro, la luméfantrine inhibe de manière significative l'activité du cytochrome CYP2D6 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Elimination
L'artéméther et la dihydroartémisinine ont une demi-vie d'élimination plasmatique rapide d'environ 2 heures. La luméfantrine est quant à elle éliminée très lentement, avec une demi-vie d'élimination de 2 à 6 jours. Le sexe et le poids semblent n'avoir aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Riamet.
Des données limitées concernant l'excrétion urinaire chez l'homme sont disponibles. Chez 16 volontaires sains, il n'a pas été retrouvé de luméfantrine ni d'artéméther dans les urines après administration de Riamet, et seules des traces de dihydroartémisinine ont été détectées (l'excrétion urinaire de dihydroartémisinine s'élevait à moins de 0,01% de la dose d'artéméther).
Chez l'animal (rat et chien), aucune quantité d'artéméther sous forme inchangée n'a été détectée ni dans les fèces ni dans les urines, en raison de l'effet de premier passage hépatique rapide et extensif, mais certains métabolites (partiellement identifiés) ont été décelés dans les fèces, la bile et les urines. La luméfantrine a été excrétée sous forme inchangée dans les fèces et seulement sous forme de traces dans les urines. Des métabolites de la luméfantrine ont été éliminés dans la bile/les fèces.
Relation effet-dose
Il n'a pas été mené d'études effet-dose spécifiques. Des données limitées suggèrent une augmentation de l'exposition systémique à la luméfantrine proportionnelle à la dose lorsque la dose de Riamet est double. Aucune donnée n'est disponible pour l'artéméther.
Populations particulières
Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a été menée chez les sujets âgés. Cependant, aucune information ne suggère que la posologie utilisée chez les patients de plus de 65 ans doit être différente de celle utilisée chez les jeunes adultes.
Chez les patients enfants atteints de paludisme, la moyenne de la Cmax (CV%) de l'artéméther (observée après la première prise de Riamet) était de 223 (139%), 198 (90%) et 174 ng/mL (83%) respectivement pour les groupes de poids corporel 5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg par rapport à 186 ng/mL (67%) chez les patients adultes. La moyenne de la Cmax de la DHA associée était respectivement de 54,7 (108%), 79,8 (101%) et 65,3 ng/mL (36%) par rapport à 101 ng/mL (57%) chez les patients adultes. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de la luméfantrine (moyenne de la population recevant 6 doses de Riamet) était de 577, 699 et 1150 µg h/mL pour les patients enfants respectivement pour les groupes de poids corporel 5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg par rapport à la moyenne de l'ASC de 758 µg h/mL chez les patients adultes. Les demi-vies d'élimination de l'artéméther et de la luméfantrine chez les enfants ne sont pas connues.
Il n'a pas été mené d'étude spécifique de pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale ou chez les patients âgés. Le mécanisme principal de clairance de l'artéméther et de la luméfantrine peut être affecté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence est requise dans le choix de la dose chez les patients insuffisants hépatiques sévères. Des données de pharmacocinétique obtenues chez 16 volontaires sains, n'ont pas montré d'excrétion rénale de luméfantrine, d'artéméther et de dihydroartémisinine, ou seulement une excrétion rénale négligeable. Ainsi, aucun ajustement posologique lors de l'utilisation de Riamet n'est recommandé chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Utilisation dans la population pédiatrique
Pour le traitement des enfants et des nourrissons, le conditionnement de 24 comprimés doit être prescrit. Le prescripteur et le pharmacien doivent informer le parent ou le soignant de la posologie destinée à l'enfant et qu'un nombre variable de comprimés (en fonction du poids de l'enfant) est requis pour un traitement complet. Une fois le traitement terminé, les comprimés restants devront être jetés ou rapportés au pharmacien.
24 (4x6) comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Aucun conditionnement spécifique pour le traitement des enfants et des nourrissons n'est disponible. Le conditionnement de 24 comprimés doit être utilisé pour cette population de patients et le parent ou le soignant doit prendre en compte les instructions nécessaires (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
