Riluzole pmcs 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56

Riluzole pmcs est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé (56) à base de Riluzole (50 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 16/12/2011 par ACCORD HEALTHCARE FRANCE au prix de 144,77€.

 

À propos

Principes actifs

• Riluzole

Excipients

• Noyau :
• Calcium hydrogénophosphate
• Cellulose microcristalline (E460)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 400

Classification ATC

• système nerveux

  • autres médicaments du système nerveux

    • autres médicaments du système nerveux

      • autres médicaments du système nerveux

        • riluzole

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 16/12/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Sclérose latérale amyotrophique

Indications thérapeutiques

RILUZOLE PMCS est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarder le recours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmente la survie des patients atteints de SLA (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La définition de la survie était : patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique assistée et non trachéotomisé.

Aucune action thérapeutique sur les fonctions motrices, la fonction respiratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteurs n'a été mise en évidence. Le riluzole n'a pas montré d'effet bénéfique aux stades avancés de la SLA.

L'efficacité et la sécurité d'emploi du riluzole n'ont été étudiées que dans la SLA. Par conséquent, le riluzole ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une autre forme de maladie du motoneurone.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·         Maladie hépatique ou taux de transaminases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement.

·         Femme enceinte ou allaitante.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par RILUZOLE PMCS ne doit être instauré que par des praticiens spécialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies du motoneurone.

La posologie quotidienne recommandée chez l'adulte ou la personne âgée est de 100 mg (50 mg toutes les douze heures). Aucun bénéfice supplémentaire significatif ne peut être attendu à posologie supérieure.

Populations à risque

Enfants : l'usage du riluzole n'est pas recommandé chez l'enfant, en l'absence de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi du riluzole dans les maladies neurodégénératives de l'enfant ou de l'adolescent.

Insuffisants rénaux : l'usage du riluzole n'est pas recommandé chez les insuffisants rénaux en raison de l'absence d'étude à dose répétée réalisée chez ce type de patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Personnes âgées : compte tenu des données pharmacocinétiques, il n'y a pas de recommandation particulière pour l'utilisation du riluzole dans cette population.

Patients avec insuffisance hépatique : (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé presque blanc, rond, biconvexe, de 8 mm de diamètre

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Dysfonctionnement hépatique :

Le riluzole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentant une légère élévation des transaminases sériques (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale), de la bilirubine et/ou des gamma-glutamyl transférases (GGT). Une perturbation de plusieurs paramètres hépatiques (en particulier taux de bilirubine élevé) doit faire déconseiller l'utilisation de riluzole (voir rubrique Effets indésirables).

Du fait du risque d'hépatite, le taux de transaminases sériques, dont les ALAT (SGPT), doit être contrôlé avant la mise sous traitement et pendant la durée du traitement par le riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois pendant la première année et périodiquement ensuite. Ce suivi devra être plus fréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.

Le traitement par le riluzole devra être interrompu si les taux d'ALAT augmentent jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale ou au-delà. Les effets d'une réduction posologique ou d'une ré-administration ultérieure chez les patients dont le taux de ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale, ne sont pas connus.

Toute ré-administration du riluzole chez ces patients est donc déconseillée.

Neutropénie :

Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin de toute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner un contrôle de la numération formule sanguine et une interruption du traitement par riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique Effets indésirables).

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle, parfois sévères, ont été décrits chez des patients traités au riluzole (voir rubrique Effets indésirables). En cas d'apparition de symptômes respiratoires tels que toux sèche et/ou dyspnée, des radiographies du thorax sont nécessaires et, si l'on observe des anomalies susceptibles d'indiquer une maladie pulmonaire interstitielle (par ex. opacités pulmonaires bilatérales diffuses), il convient d'arrêter immédiatement le traitement au riluzole. Dans la majorité des cas signalés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et un traitement symptomatique.

Insuffisants rénaux :

Aucune étude à dose répétée n'a été réalisée chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Grossesse et allaitement

RILUZOLE PMCS est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications) en cas de grossesse (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y a pas d'expérience clinique d'utilisation du riluzole chez la femme enceinte.

RILUZOLE PMCS est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications) chez la femme qui allaite (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n'est pas connu.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzole avec d'autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomes hépatiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est le principal isoenzyme impliqué dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs du CYP 1A2 (dont la caféine, le diclofenac, le diazépam, la nicergoline, la clomipramine, l'imipramine, la fluvoxamine, la phénacétine, la théophylline, l'amitriptyline et les quinolones) peuvent potentiellement diminuer le taux d'élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (dont la fumée de cigarette, la nourriture fumée au charbon de bois, la rifampicine et l'oméprazole) pourraient augmenter le taux d'élimination du riluzole.

 

Effets indésirables

Dans les essais cliniques de phase III conduits chez les patients atteints de SLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été asthénie, nausées et anomalies des paramètres biologiques hépatiques.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon la fréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être pas estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie.

Fréquence indéterminée: neutropénie sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réaction de type anaphylactique, angioedème.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie buccale et somnolence.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : maladie interstitielle pulmonaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhée, douleur abdominale, vomissements.

Peu fréquent : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : anomalies des paramètres biologiques hépatiques*. L'élévation des alanineaminotransférases apparaissait généralement dans les trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle a été habituellement transitoire et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la limite supérieure de la normale après 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces élévations peuvent être associées à un ictère. Chez les patients des études cliniques (n=20) présentant une élévation des ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement a été interrompu et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Fréquence indéterminée : hépatite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : douleur.

* les données d'études indiquent que les patients asiatiques peuvent être plus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiques hépatiques -3,2 % (194/5995) des patients asiatiques et 1,8 % (100/5641) des patients caucasiens.

 

Surdosage

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques, encéphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, coma et méthémoglobinémie ont été observés.

Il n'existe pas d'antidote spécifique ou d'information sur le traitement d'un surdosage en riluzole.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés du risque d'étourdissements ou de vertiges ; la conduite de véhicule et l'utilisation de machines leur seront déconseillées en cas de survenue de ces effets.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, code ATC : N07XX02.

Bien que la pathogénèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, il semble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.

Le riluzole agirait par inhibition de processus glutamatergiques. Le mécanisme d'action est incertain.

Essais cliniques

Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant une durée de 12 à 21 mois. La survie, telle que définie ci-dessus (second paragraphe de la rubrique Indications thérapeutiques), a été significativement augmentée chez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo. La médiane de survie a été de 17,7 mois pour les patients recevant le riluzole contre 14,9 mois pour le groupe placebo.

Dans une étude dose-réponse, 959 patients atteints de SLA ont été randomisés en quatre groupes : riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour et placebo, et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par 100 mg/jour de riluzole, la survie a été significativement augmentée par rapport à celle des patients recevant le placebo. L'effet du riluzole à la dose de 50 mg/jour n'a pas été statistiquement différent du placebo, l'effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour a été comparable à l'effet observé avec 100 mg/jour. La médiane de survie a été d'environ 16,5 mois pour les patients recevant le riluzole 100 mg/jour contre 13,5 mois pour le groupe placebo.

Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie, la durée de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significativement différentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60 %.

Dans un essai randomisé en double-aveugle contre placebo, réalisé en vue d'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des patients japonais, 204 malades ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/ jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacité à se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, la trachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sonde gastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patients traités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle du groupe placebo. Cependant, la puissance de cette étude à détecter des différences entre les groupes de traitements était faible. Une méta-analyse incluant cette étude et celles décrites plus haut montre un effet du riluzole par rapport au placebo moins marqué sur la survie, mais les différences sont toujours statistiquement significatives.

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées après administration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg et après administration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg deux fois par jour chez des volontaires sains de sexe masculin.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose et le profil cinétique est indépendant de la dose. Après administration répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Absorption

Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (C_max = 173 ± 72 (DS) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. La biodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.

La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveau d'absorption du riluzole (diminution de la C_max de 44 % et de l'aire sous la courbe de 17 %).

Distribution

Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traverse la barrière hématoencéphalique.

Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant lié essentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.

Métabolisme

Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dans le plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P450 puis subit une glucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foie humain ont montré que le cytochrome P450 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans les urines sont trois dérivés phénoliques et un dérivé uréido. Du riluzole inchangé est également retrouvé.

La voie metabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par le cytochrome P450 1A2, donnant le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en dérivés O- et N- glucuronides.

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminé principalement dans les urines.

L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans les urines. Seulement 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.

Populations à risque

Insuffisants rénaux : après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, il n'y a pas de différence significative entre les paramètres cinétiques obtenus chez des patients insuffisants rénaux modérés ou sévères (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml/min^-1) et des volontaires sains.

Personnes âgées : les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas modifiés après administration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant 4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Dysfonctionnement hépatique : après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'AUC du riluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques légers et environ par 3 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques modérés.

Race : une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d'origine japonaise et caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite Nhydroxyriluzole après administration orale bi-quotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (C_max 0,85 [IC 90 % 0,68-1,08] et une AUC _inf 0,88 [IC 90 % 0,69-1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

5 ans.

Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.

56 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Aluminium).